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活血通络汤在激素性股骨头缺血性坏死兔造模过程中对VEGF、 BGP和DLL4的影响
目的:研究活血通络汤在SANFH兔造模过程中对Delta样配体4(DLL4)、骨钙素(BGP)、血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响.方法:将192只日本大耳兔随机分为模型组A、模型组B、模型对照组C、空白对照组D,各48只,A、B、C组运用贺西京造模法造模.A组第2周开始喂服中药饲料,B组第3周开始喂服中药饲料,C、D组均喂服等量普通饲料.分别于第2、5、8周末检测血中DLL4、BGP、VEGF的水平,同时做股骨头病理镜检,计算空骨陷窝率.结果:第8周时,C组VEGF浓度比D组明显低(P＜0.01),即VEGF表达明显减弱,A组VEGF浓度比C组高(P＜0.05),即VEGF表达增强,B组VEGF浓度比C组高(P＞0.05),差异无统计学意义;第8周时,A、B组BGP浓度比C组明显高(P＜0.01),表示成骨细胞分泌BGP明显增加.A组、B组、C组、D组的DLL4表达值在2、5、8周呈递增趋势;第8周时,A组、B组DLL4表达值低于C组(P＞0.05),差异无统计学意义,A组的增长幅度比C组大;第8周,C组空骨陷窝率明显高于D组(P＜0.01),即骨坏死明显加重,A组、B组空骨陷窝率明显低于C组(P＜0.01),即骨坏死明显减轻.结论:激素可明显抑制VEGF的表达,活血通络汤可上调DLL4表达水平,促进VEGF的表达,提高BGP的含量,从而促进骨坏死的修复,对干预SANFH有显著疗效.
关键词： 活血通络汤 激素性股骨头缺血性坏死 Delta样配体4 血管内皮因子 骨钙素 -
Notch-1及Delta样配体4在糖尿病大鼠早期视网膜中的表达
目的 探讨糖尿病早期大鼠视网膜中Notch-1与Delta样配体4(Dll-4)的表达变化,及其与血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR-2)的关系.方法 健康雄性成年大鼠60只,分为正常对照(NC)组,糖尿病1个月(DM 1 m)组、2个月(DM 2 m)组及3个月(DM 3 m)组.免疫组织化学法和RT-PCR检测视网膜中Notch-1、Dll-4、VEGFR-2的表达.结果 免疫组织化学结果显示,糖尿病大鼠Notch-1、Dll-4、VEGFR-2在视网膜中染色范围较正常大鼠广.RT-PCR结果显示,DM2 m组、DM3 m组Dll-4mRNA表达较NC组升高(P＜0.05),DM 1 m组、DM2 m组、DM3 m组Notch-1 mRNA、VEGFR-2mRNA表达较NC组升高(P＜0.05).Dll-4 mRNA与VEGFR-2及Notch-1呈正相关(r=0.80、0.89,P＜0.01),Notch-1与VEGFR-2 mRNA表达呈正相关(r=0.88,P=0.00).结论 糖尿病大鼠早期的视网膜中,Notch-1、Dll-4表达升高,与VEGFR-2表达基本一致,表明糖尿病早期Notch信号通路参与调控视网膜的变化,这种调控作用也许和VEGF通路有关.
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Delta样配体4与肿瘤血管生成的研究进展
Delta样配体4(DU4)是新近发现的Notch受体的一个配体,在肿瘤血管中高表达,对肿瘤的血管生成起负调控的作用.阻断D114/Notch信号通路可以使肿瘤血管生成增加,但是由于新生的血管血液灌注不良,肿瘤的生长反而受到抑制,并且对VEGF信号通路阻断无效的患者也具有抗肿瘤的作用,从而使DIM成为针对肿瘤血管生成的抗肿瘤治疗的新靶点.
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地拉罗司对成年大鼠狭长窄蒂皮瓣DLL4、CD105表达及血管新生的影响
目的 探讨地拉罗司对成年大鼠狭长窄蒂皮瓣Delta样配体4(DLL4)、CD105表达及血管新生的影响.方法 健康成年SD大鼠20只随机分为地拉罗司组和对照组(n=10).地拉罗司组每只大鼠采用地拉罗司100 mg·kg-1·d-1连续灌胃1周,对照组采用等量生理盐水连续灌胃1周.灌胃停止后,两组每只大鼠背部左右各设计1个蒂部为1 cm×1 cm、瓣部为3 cm×3 cm的狭长窄蒂乒乓球拍样随意型皮瓣模型.手术1周后分别取各个皮瓣蒂部、皮瓣部中间位置组织1 cm×1 cm,以10％甲醛溶液固定,免疫组织化学(SABC法)分别检测CD105和DLL4.结果 地拉罗司组与对照组相比,无论在蒂部或是在皮瓣部,大鼠皮瓣组织内CD105标记的新生血管均增多,DLL4表达的新生血管均减少.两组中,皮瓣部组织中CD105、DLL4标记的新生血管均多于蒂部.结论 地拉罗司促进狭长窄蒂皮瓣中的CD105表达、促进血管新生,并且可能与其抑制皮瓣Notch途径中关键蛋白DLL4的表达有关.
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DLL4、MVD在上皮性卵巢癌组织中的表达及相关性
目的 本实验通过检测DLL4、MVD在卵巢正常组织、上皮性良性肿瘤组织、上皮性交界性肿瘤组织、上皮性恶性肿瘤组织中表达情况,探讨二者在卵巢上皮性恶性肿瘤中的相关性,为上皮性卵巢癌的早期诊断提供理论依据.方法 利用免疫组化SABC法检测30例卵巢正常组织、30例上皮性良性肿瘤组织、30例上皮性交界性肿瘤组织、30例上皮性恶性肿瘤组织中DLL4、MVD表达情况,进一步分析二者之间的相关性.结果 ①DLL4表达阳性率在恶性肿瘤组织中高于交界性肿瘤组织、良性肿瘤组织、卵巢正常组织,差异有高度统计学意义(P＜0.01);MVD表达情况:在恶性肿瘤组织中阳性表达率高于其他三组,差异有高度统计学意义(P＜0.01),在交界性肿瘤组织中阳性表达率高于卵巢正常组织及良性肿瘤组织(P＜0.01);②在卵巢上皮性恶性肿瘤中,DLL4与MVD呈正相关(rs=0.522,P＜0.01).结论 推测DLL4通过增加肿瘤血管密度,参与上皮性卵巢癌发展.
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乳腺癌中Delta样配体4和血管内皮生长因子蛋白表达的相关性研究
目的 探讨Delta样配体4(DLL4)和血管内皮生长因子(VEGF)蛋白在乳腺癌组织中的表达及意义.方法 应用免疫组织化学法检测60例乳腺癌组织及20例癌旁正常乳腺组织中DLL4和VEGF蛋白的表达,分析两者与乳腺癌患者临床病理学特征的关系.结果 DLL4和VEGF蛋白在乳腺癌组织中的表达高于癌旁正常组织(P＜0.05).DLL4蛋白的表达与乳腺癌的组织学分级、临床分期、淋巴结转移、肿瘤直径有关(P＜0.05),VEGF蛋白的表达与乳腺癌的组织学分级、临床分期、淋巴结转移均有关(P＜0.05),两者在乳腺癌组织中的表达呈正相关(r =0.462,P＜0.001).结论 DLL4及VEGF蛋白表达与乳腺癌的浸润、转移密切相关,两者可能具有协同作用.
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Delta样配体4、神经导向因子2及与卵巢癌的研究进展
卵巢癌是威胁女性生命的恶性肿瘤之一,近期研究发现恶性肿瘤的生长与肿瘤血管形成有关.Delta样配体4(DLL4)与神经导向因子2(Slit2)分布于多种恶性肿瘤中,参与肿瘤血管的形成与发展.有研究显示卵巢癌组织Slit2表达显著低于卵巢良性肿瘤及正常卵巢组织,而DLL4的表达显著高于后两者,这与卵巢癌的病理分级、淋巴结转移相关,与分期、年龄及组织学类型无关,这可能为卵巢癌的靶向治疗提供更好的方向.
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Delta样配体4和基质金属蛋白酶2、白细胞分化抗原34在结直肠癌组织中的表达水平及相关性
目的：探讨Delta样配体4（DLL4）和基质金属蛋白酶2(MMP-2)、白细胞分化抗原34(CD34)在结直肠癌组织中的表达及其之间的相关性。方法：应用免疫组化方法检测90例临床确诊为结直肠癌组织中DLL4及MMP-2、CD34的表达情况并分析其与结直肠癌临床病理特征的相关性。结果：通过免疫组化可以发现，DLL4（均值为4.91）和MMP-2（均值为5.34）、CD34（均值为5.40）在癌组织中的表达水平较癌旁组织、正常组织中的表达均明显增高；DLL4和MMP-2、CD34在癌旁组织中的表达水平较正常组织中也明显增高。DLL4表达水平与病理分期T、N分期相关，呈正相关（相关系数分别为0.226、0.262），但与MMP-2、CD34的表达水平并无相关性。结论：在结直肠癌组织中，DLL4的表达水平明显增高，与肿瘤侵润程度、淋巴结转移情况相关。
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重组血管内皮抑素对胃低分化腺癌患者血清VEGF和DLL4的影响及疗效分析
胃癌在老年人中发病率较高,以低分化腺癌为主,预后较差.近年来研究显示,低分化腺癌病变进展时血清中多种蛋白升高,其中以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和Delta样配体4(delta like ligand 4,DLL4)的升高关注多[1,2].VEGF是血管生成的促进因子,可以引起肿瘤间质血管生成增多,使肿瘤血供多,生长增快.DLL4是Notch信号通路的重要配体,可以促进肿瘤的进展,也可以促进肿瘤的血管新生[3].我院近年来在常规治疗的基础上,加用重组血管内皮抑素,降低了患者血清VEGF和DLL4水平,提升了治疗效果.现将有关结果报道如下.
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肺腺癌和细支气管肺泡癌中Delta样配体4和血管内皮生长因子的表达及临床意义
目的 血管内皮生长因子(VEGF)和Notch信号传导途径参与了血管发生的过程.本研究检测Delta样配体4(DLL4)和VEGF在肺腺癌(AC)和细支气管肺泡癌(BAC)患者中的表达量,分析二者与临床病理参数的关系及二者相关性,探讨二者在肿瘤的生长、增殖及远处转移的作用.方法 应用免疫组织化学方法检测160例肺癌(包括AC和BAC)石蜡切片组织标本中DLL4和VEGF表达.结果 DLL4和VEGF表达明显高于癌旁正常组织,二者表达量与患者的病理类型、肿瘤直径、临床分期、组织学分级、淋巴结转移明显相关,差异有统计学意义(P＜0.05),而与患者的年龄、性别无关(P＞0.05).DLL4和VEGF二者表达呈现正相关关系,且DLL4、VEGF在AC中的表达量高于BAC中.结论 肺腺癌的预后与血管生成明显相关,DLL4、VEGF高表达能相互作用,共同促进肿瘤细胞发生远处转移,因此影响患者预后,DLL4和VEGF能为肺腺癌的靶向治疗提供新的方法.
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HIF-α、VEGF 和 DLL4在非小细胞肺癌中的表达及临床意义
目的：探讨 Delta 样配体4（ Delta-like ligand 4，DLL4）、低氧诱导因子α（ hypoxia inducible factor alpha， HIF-α）和血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF）在非小细胞肺癌（ non-small cell lung cancer， NSCLC）中的表达及其临床意义。方法选取河北省胸科医院胸外科2012年10月—2015年11月经手术治疗 NSCLC患者的手术切除标本72例作为 NSCLC 组，另选距离原发肿瘤5 cm 以上的肺组织标本（经 HE 染色病理证实无肿瘤浸润）72例作为正常对照组。通过免疫组化染色的方法检测 DLL4、HIF-α及 VEGF 的表达情况，并结合患者的临床病理资料进行分析。结果 NSCLC 组 DLL4、HIF-α及 VEGF 阳性表达率显著高于正常对照组（ P ﹤0.01）；DLL4、HIF-α及VEGF 表达与 NSCLC 肿瘤分化程度、临床分期、淋巴结转移有关（ P ﹤0.05），而与患者年龄、性别、病理类型及肿瘤长径无关（P ﹥0.05）；DLL4、HIF-α与 VEGF 表达两两之间均呈显著正相关（ r =0.320、0.366、0.335，P ﹤0.01）。结论DLL4、HIF-α及 VEGF 在 NSCLC 发生、发展和转移中可能起协同作用，检测 DLL4、HIF-α及 VEGF 的表达对临床判断非小细胞肺癌发生、发展、预后及研发新的靶向治疗药物有一定的价值。
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人肝细胞癌组织中叶酸受体和Delta样配体4的表达及分布
目的 探讨叶酸受体(FR)和Delta样配体4(Dll4)在人肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)组织和正常肝组织中的表达及分布特点,评价其作为HCC治疗靶点的可行性.方法 收集2013年1-10月切除的24例HCC组织标本,收集同期9例肝血管瘤旁切除的正常肝组织.应用HE染色观察两组标本组织学结构;免疫组化、Western blot检测FR及Dll4的表达及分布情况.结果 免疫组化结果显示HCC组织中FR、Dll4阳性率均高于正常肝组织(P＜0.05),Western blot检测HCC组织中FR和Dll4相对表达量均高于正常肝组织(P＜0.05).结论 FR和Dll4在HCC组织中高表达,可视为HCC基因治疗新的潜在靶点.
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回药“失荅剌知丸”对大鼠脑缺血再灌注后Delta样配体4表达的影响
目的:探讨失荅剌知丸对大鼠脑缺血再灌注后Delta样配体4表达的影响.方法:将102只SD大鼠随机分为17组,每组6只,分别为:空白组、假手术组、模型组、尼莫地平组、失苔剌知丸低剂量组、失苔刺知丸中剂量组、失苔刺知丸高剂量组,其中模型组和给药组又根据再灌注时间分为1d、3d、7d组.以上各组除空白、假手术组外,均采用线栓法制备局灶性脑缺血再灌注模型(MCAO).各组在观察饲养相应天数后取材,采用蛋白免疫印迹法(Western blot)、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR),测定脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中Delta样配体4的相对表达情况.结果:Western blot、PCR结果显示,与模型组相比,失荅剌知丸各组Delta样配体4表达显著升高,与尼莫地平组比较,失荅剌知丸高剂量组Delta样配体4的表达显著增高(P＜0.05).结论:失苔刺知丸对脑缺血大鼠再灌注后损伤脑组织中的Delta样配体4表达有促进作用,可能是失荅刺知丸治疗脑缺血再灌注的重要机制之一.
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临床病理相关性的研究
目的 探讨AEG-1、DLL4在子宫内膜癌中的表达及临床病理因素的关系.方法 通过免疫组化的方法检测40例正常子宫内膜组织、152例子宫内膜癌中AEG-1、DLL4的蛋白表达水平并观察其表达与子宫内膜癌的临床病理因素之间的相关性.结果 在子宫内膜癌中AEG-1、DLL4的阳性表达率要显著高于正常子宫内膜组织(P＜0.01).其中AEG-1在子宫内膜癌组织中的阳性表达率与患者的年龄和病理类型无统计学意义(P＞0.05),而与组织分级、临床分期、淋巴结转移、肌层浸润有统计学意义(P＜0.05),DLL4在子宫内膜癌组织中的阳性表达率与患者的年龄和病理类型无统计学意义(P＞0.05),而与组织分级、临床分期、淋巴结转移、肌层浸润有统计学意义(P＜0.05).子宫内膜癌组织的分化程度低、深肌层浸润、分期晚和淋巴结转移者,AEG-1、DLL4阳性表达率高.在子宫内膜癌中,AEG-1、DLL4阳性表达呈显著正相关.结论 AEG-1、DLL4在子宫内膜癌的发生、发展中起到重要的作用,可作为判断子宫内膜癌恶性程度、病情进展的重要指标,联合检测用于指导临床诊断有重要的意义.
关键词： 子宫内膜癌 星型胶质瘤上调基因-1 Delta样配体4 免疫组化 -
DLL4与血管生成的关系
血管生成是胚胎发育和肿瘤生长的重要因素.多项研究发现,参与Notch信号的Delta配体4(Delta-like ligand 4,DLL4)能抑制新生血管分支生成,促进新生血管的成熟.阻断DLL4可增加无功能性新生血管的数量,从而抑制肿瘤生长,这为肿瘤抗血管生成疗法提供了新的策略,使DLL4有可能成为肿瘤治疗的新靶点.
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Delta样配体4和血管内皮生长因子在非小细胞肺癌中的表达及临床意义
目的:检测Delta样配体4(DLL4)和血管内皮生长因子(VEGF)在非小细胞肺癌(NSCLC)及癌旁正常组织中的表达,分析其与NSCLC临床病理参数的关系及两者表达的相关性,探讨它们在NSCLC发生发展中的作用.方法:应用免疫组织化学EliVision法检测73例NSCLC组织标本中DLL4和VEGF表达,以32例NSCLC癌旁正常组织作对照.结果:DLL4、VEGF在NSCLC组织中的表达均明显高于癌旁正常组织中的表达(P<0.01);在NSCLC组织中,不同TNM分期、淋巴结转移(DLL4除外)和分化程度,DLL4、VEGF的阳性表达差异均有统计学意义(P<0.05~P<0.01),而在性别、年龄和组织学类型间其阳性表达差异均无统计学意义(P>0.05);DLL4和VEGF在NSCLC组织表达呈正相关关系(P<0.05).结论:DLL4、VEGF高表达可能相互作用,共同促进NSCLC的浸润转移,从而影响患者预后,DLL4、VEGF可能为NSCLC的靶向治疗提供新方法.
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DLL4及HIF-1α在乳癌组织表达及意义
目的 探讨Delta样配体4(DLL4)和低氧诱导因子1α(HIF-1α)在乳癌组织的表达及其临床意义.方法 采用免疫组化方法,检测122例乳房浸润性导管癌(其中Ⅰ级33例,Ⅱ级40例,Ⅲ级49例)组织中DIL4和HIF-1α的表达,分析两者表达与乳癌临床病理参数的相关性.结果 DLL4和HIF-1α在乳房浸润性导管癌低级别组(Ⅰ级、Ⅱ级)和高级别组(Ⅲ级)中的表达阳性率分别为63.0％、91.8％和56.2％、89.8％,差异有统计学意义(x 2=12.852、15.695,P＜0.05),但HIF-1α在Ⅰ级和Ⅱ级间的表达差异无统计学意义(P＞0.05).DLL4在乳癌组织中的表达与组织学分级、肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移有关(x 2 =4.802～12.852,P＜0.05),与病人年龄、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER2表达无相关性(P＞0.05).HIF-1α在乳癌组织中的表达与组织学分级和淋巴结转移相关(x 2-8.961、15.695,P＜0.05),与病人年龄、肿瘤大小、ER、PR、HER2表达无关(P＞0.05).乳癌DLL4阳性表达病人HIF-1α表达阳性率明显高于DLL4阴性表达病人,两者表达水平呈正相关(r=0.270,P＜0.01).结论 DLL4和HIF-1α可能共同调控乳癌肿瘤血管生成并影响乳癌的发展及预后,可作为预测乳癌预后的重要参考指标.
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Delta样配体4表达与甲状腺乳头状癌相关性研究
目的 探讨Delta样配体4(DLL-4)表达与甲状腺乳头状癌相关性.方法 选取207例甲状腺乳头状癌患者为研究对象,采用免疫组化方法分析和评价DLL-4的表达,同时分析其表达与临床病理的相关性.结果 DLL-4在甲状腺乳头状癌细胞的胞浆表达为阳性,阳性表达率为54％ (112/207),DLL-4阳性组患者淋巴结转移明显增多,差异有统计学意义(P ＜0.01);DLL-4在甲状腺乳头状癌中的表达与肿瘤浸润、转移显著相关;肿瘤体积大小(＞5 mm)、甲状腺外扩散和DLL-4阳性表达与淋巴结宏转移呈正相关(P＜0.05).结论 DLL-4过度表达与甲状腺癌的浸润和转移密切相关,抗DLL-4治疗可能成为甲状腺乳头状癌治疗有效靶点.
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Notch-Dll4在激光诱导的大鼠脉络膜新生血管生成中的作用
目的 探讨Notch信号通路中Delta样配体4(Delta-like ligand 4,Dll4)在激光诱导的大鼠脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)生成中的作用机制.方法 将雄性棕色挪威(brown-Norway,BN)大鼠分为正常组、光凝组、实验组和对照组.光凝组、实验组、对照组利用532nm 激光诱导建立双眼CNV模型.实验组在建立CNV模型后立刻玻璃体内注射25g·L-1Avastin 10μL对照组注射0.01 mmol·L-1PBS 10 μL.采用免疫荧光染色检测Dll4和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在正常组和光凝组光凝后7d中的表达;采用Western-blotting和RT-PCR检测正常组和光凝组(光凝后1d、3d、7d、14d)实验组、对照组(注射后7 d)Du4和VEGF的蛋白和mRNA表达;通过HE染色和视网膜色-1-上皮.脉络膜.巩膜铺片检测实验组和对照组(注射后14d)CNV生成的厚度和面积.结果 Dll4和VEGF在CNV区域有共表达.Dll4和VEGF蛋白及其mRNA的表达趋势一致,均在光凝后1d表达开始上升,7d至高峰,14d开始下降.玻璃体内注射Avasfin后,VECF和Dll4蛋白及其mRNA表达均下降;实验组CNV面积(24 202±2 608) μm2较对照组(37 226±3 208) μm2明显减小,差异有统计学意义(P<0.05);实验组CNV厚度(53.68±5.89) μm较对照组(82.86±7.46) μm明显减小,差异有统计学意义(P<0.05).结论 Dll4在CNV生成中具有一定作用,可能参与了VEGF调控CNV生成的过程.
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RNAi沉默DLL4基因诱导人乳腺癌细胞凋亡及对多西他赛的增敏作用
目的 探讨短发夹RNA (shRNA)靶向沉默DLL4基因对MCF-7细胞凋亡的诱导及对化疗药物多西他赛的增敏作用.方法 针对DLL4基因的序列设计具有特异性的shRNA,经脂质体转染MCF-7细胞,作为实验组,空脂质体转染的MCF-7细胞为脂质体组,未做任何处理的MCF-7细胞为对照组.采用免疫细胞化学方法检测3组细胞DLL4蛋白的表达情况；采用流式细胞仪检测3组细胞凋亡率及细胞周期改变；采用噻唑蓝(methylthiazoyl-tetrazolium bromide,MTT)法测定3组细胞的增殖情况及对多西他赛的敏感性.结果 实验组平均光密度值及阳性面积率均低于对照组和脂质体组(P＜0.01)；实验组细胞在24 h、48 h及72 h时间点A值均低于对照组和脂质体组(P＜0.01)；转染后24 h、48 h、72 h及96 h,实验组细胞凋亡率高于对照组和脂质体组(P＜0.05)；RNA干扰(RNAi)沉默DLL4基因后,实验组G2/M期细胞比例高于对照组和脂质体组(P＜0.05)；实验组的IC50值较对照组和脂质体组低(P＜0.05).结论 RNAi技术抑制DLL4基因的表达能够抑制MCF-7细胞的增殖、诱导细胞凋亡及增强细胞对多西他赛作用的敏感性.DLL4可能会成为乳腺癌治疗的重要靶点.
