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甘草次酸衍生物受体靶向复方脂质体的制备及其体外释放研究
目的：合成两亲性导向分子甘草次酸衍生物3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯（18-GA-Suc），研究其掺入甘草次酸-丹参酮ⅡA-丹酚酸B复方脂质体（GTS-Lip）的制备工艺，并考察其体外释放规律。方法：采用1HNMR和13CNMR表征18-GA-Suc的结构，通过单因素考察确定18-GA-Suc的投料量，低速离心法测定其掺入比率，比较修饰前后复方脂质体的理化性质，以平衡透析法考察甘草次酸衍生物受体靶向的甘草次酸-丹参酮ⅡA-丹酚酸B复方脂质体（Suc-GTS-Lip）中3种成分的体外释放规律。结果：优化的处方工艺为：18-GA-Suc投料量为膜材的10%（mol·mol-1），掺入比率为96.58%。Suc-GTS-Lip形态圆整，分布均匀，其中甘草次酸（GA）、丹参酮ⅡA（TSN）和丹酚酸B（SalB）的平均包封率分别为86.15%，81.70%，91.05%，平均粒径为128.7 nm，平均Zeta电位为-15.5mV。GA和TSN体外释放规律符合Higuchi方程，SalB体外释放规律符合Hixon-crowell方程。结论：甘草次酸衍生物（18-GA-Suc）能在脂质体膜上成功表达，本脂质体制备工艺稳定，GA、TSN和SalB 3种成分在体外均具有一定的缓释作用，为进一步研究其肝靶向性奠定了基础。
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丹参酮ⅡA-甘草次酸复方脂质体中丹酚酸B的载入研究
目的:在已制得丹参酮ⅡA-甘草次酸复方脂质体(GT-Lip)中载入丹酚酸B(Sal B),制备丹酚酸B-丹参酮ⅡA-甘草次酸复方脂质体(GTS-lip),并对其稳定性进行考察.方法:通过pH梯度法将Sal B载入GT-Lip中,以包封率为指标,考察pH值对Sal B载入的影响;考察稀释倍数对Sal B的渗漏影响.并采用动态透析法研究GTS-lip中丹酚酸B的体外释药情况,同时考察其在小鼠体内释药情况.结果:酸性条件下,Sal B包封率随pH降低而增加,pH=3.32时包封率达82.97％.稀释倍数对Sal B包封率无较大影响,Sal B在复方脂质体1h内累积释放量占总药量的2.3％,符合药典标准,释药过程有明显的缓释特征,无突释效应,经拟合符合Hixon-crowell方程模型,小鼠体内实验呈现一定缓释特征,与体外释放结果呼应.结论:采用pH梯度法载入Sal B,制成丹酚酸B-丹参酮ⅡA-甘草次酸复方脂质体的工艺稳定可行.
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盐酸表阿霉素-紫杉醇复方脂质体的制备
目的 进行盐酸表阿霉素-紫杉醇复方脂质体的制备工艺研究并建立同时测定两药含量的高效液相色谱方法.方法 采用薄膜分散-pH梯度法制备复方脂质体.Venusil MP C18色谱柱(250 cm×4.6 mm,5 μm);流动相:乙腈-甲醇-10 mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 2.5)(36:32:32);检测波长:227 nm;流速:1.0 ml/min.结果 盐酸表阿霉素与紫杉醇出峰时间分别为4.2、14.8 min;线性方程分别为Y=216 300X-34 525(r=0.9998,0.1～25 μg/ml),Y=161 480X-84 107(r=0.9998,0.3～75 μg/ml).盐酸表阿霉素和紫杉醇的回收率均在99%～101%范围内,日内和日间RSD均<2%. 制备的复方脂质体平均粒径162 nm,盐酸表阿霉素与紫杉醇的含量分别为0.27、0.83 mg/ml;包封率分别为98.6%、95.5%.结论 本研究制备的复方脂质体粒径较小,包封率较高,建立的高效液相色谱法可以同时测定盐酸表阿霉素和紫杉醇的含量.
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替莫唑胺复方脂质体的制备及其体外抗肿瘤作用的评价
目的:研究替莫唑胺复方脂质体的制备工艺,并评价其体外抗肿瘤作用.方法:采用薄膜分散法制备复方脂质体,对处方进行优化;同时对脂质体进行粒径、Zeta电位表征;并采用磺酰罗丹明B蛋白(SRB)法考察脂质体对C6胶质瘤细胞的抗增殖作用.结果:采用优处方,制备的复方脂质体中替莫唑胺和表没食子儿茶素没食子酸酯的包封率分别为(20.87±0.22)％和(85.86±0.31)％;平均粒径和Zeta电位分别为(170.1±0.42) nm和(-8.22±0.66)mV;制备得到的复方脂质体对C6细胞具用较强的抑制作用.结论:本方法制备的脂质体方法简单,粒径均一,且体外抗肿瘤作用强.
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甘草次酸-丹参酮ⅡA复方脂质体处方优化及制备工艺研究
目的 研究甘草次酸(GA)-丹参酮ⅡA(Tan ⅡA)复方脂质体(GT-Lip)的制备工艺.方法 以大豆卵磷脂(SPC)和胆固醇(Ch)为膜材,薄膜分散探头超声法制备GT-Lip.通过单因素考察确定水合温度和探头超声功率,正交设计法优化处方工艺；低速离心法测定脂质体中GA与Tan ⅡA包封率,动态光散射粒径仪测定脂质体粒径与Zeta电位,透射电镜测定脂质体形态.结果 优化处方工艺为SPC-Ch质量比6∶1,SPC-TanⅡA物质的量之比30∶1,SPC-GA物质的量之比24∶1,水合温度为30℃,探头超声条件为380 W超声5min;制备得到的GT-Lip中Tan ⅡA、GA的包封率分别为(81.50±0.76)％、(98.63±0.90)％(n=3),平均Zeta电位为(-19.00±0.98)mV(n=3),平均粒径为(120.5±1.62) nm(n=3).结论 优化的GT-Lip制备工艺稳定可行.
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复方鸦胆子油脂质体的制备工艺研究
目的：研究复方鸦胆子油脂质体的处方筛选及制备工艺。方法：采用气相色谱法测定脂质体包封率。以脂质体包封率为主要指标，对制备工艺中可能影响脂质体性质的工艺参数和处方因素进行单因素考察和正交设计，优化制备工艺。用不同冻干保护剂进行冷冻干燥，以筛选合适的保护剂。测定Zeta电位、粒径大小及分布。结果：采用乙醇注入法制备复方鸦胆子油脂质体；佳制备工艺为磷脂浓度为1.5%，磷脂胆固醇质量比为5∶1，油水两相体积比为1∶10，甘露醇∶蔗糖∶磷脂质量比为1∶1∶1，水相介质为蒸馏水，温度为50℃，搅拌速度为30 rpm。佳处方制备的平均包封率为91.9%， Zeta电位为-32.1 mV，平均粒径为170.3 nm。结论：该实验制备的复方鸦胆子油脂质体具有包分率高、稳定性好、表面带负电等特点，为进一步研究复方鸦胆子油脂质体奠定了基础。
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RP-HPLC法同时测定复方脂质体中阿霉素与槲皮素的含量
目的:建立RP-HPLC方法,同时测定复方脂质体中阿霉素(DOX)与槲皮素(QUE)的含量.方法:Kromasil C18柱(250mm ×4.6mm,5μm),甲醇-乙腈-pH 3.8磷酸缓冲盐(19∶ 29∶ 52)等度洗脱,流速1 mL/min,检测波长254nm,柱温25℃.结果:DOX与QUE分别在0.50 ～ 10.00μg/mL、0.03～2.00μg/mL范围内线性良好(r分别为0.999 7、0.999 4)；低、中、高浓度回收率分别为(99.53±2.56)％、(103.12±0.37)％、(103.21±2.02)％和(96.10±1.38)％、(102.30±1.76)％、(103.78±1.06)％(n=3).结论:本方法准确,重复性好,可用于同时测定阿霉素-槲皮素复方脂质体中两种药物的含量.
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阿霉素-槲皮素复方脂质体的制备
目的:研究阿霉素-槲皮素复方脂质体(DQ - Lip)的制备工艺.方法:以氢化大豆磷脂(HSPC)和胆固醇(CH)为膜材,薄膜超声结合硫酸铵梯度法制备阿霉素(DOX)-槲皮素(QUE)复方脂质体.单因素考察药脂比、硫酸铵浓度和孵育温度,优化处方工艺,超速离心后HPLC测定脂质体中DOX与QUE包封率；动态光散射粒径仪及透射电镜测定脂质体粒径及形态.结果:优化处方工艺为:QUE:HSPC=1∶20mol/mol,DOX:HSPC=1∶7.9w/w,硫酸铵浓度为0.15mol/L,孵育温度55℃；制备得到的复方脂质体DOX、QUE的包封率分别为(90.6±0.61)％、(83.3±0.24)％(n=3),粒径为138.5nm.结论:所得优化工艺制备阿霉素-槲皮素复方脂质体稳定可行.
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卡培他滨-奥沙利铂复方脂质体的制备及体外细胞毒性
采用单因素试验和正交设计,以包封率为评价指标优化卡培他滨(1)-奥沙利铂(2)复方脂质体的制备方法和处方.采用葡聚糖凝胶微柱分离脂质体与游离药物,高效液相色谱法同时测定2种药物的含量.结果表明,采用薄膜分散法,在药脂比为1∶15、1与2质量比为10∶1、磷脂与胆固醇之比为3∶1和磷脂浓度为8 g/L的条件下可制得平均粒径为199.1 nm、1和2平均包封率为59.8％和52.6％的复方脂质体.体外细胞毒性试验结果表明,1与2质量比不同的脂质体中,比例为15∶1的复方脂质体抑制人肝癌SMMC-7721细胞生长的作用强,且效果优于剂量更高的1脂质体或2脂质体.
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5-氟尿嘧啶-蛇葡萄素复方脂质体的制备
目的 制备5-氟尿嘧啶-蛇葡萄素复方脂质体并建立同时测定2种药物含量的紫外分光光度法.方法 紫外分光光度法确定5-氟尿嘧啶和蛇葡萄素的测定条件.比较几种脂质体的制备方法,以包封率和粒径为指标,确定优制备方法；采用正交设计进行优化处方和制备工艺.结果 采用紫外分光光度法测定5-氟尿嘧啶和蛇葡萄素,2种药物的加样回收率均在99％～102％之间.以薄膜分散超声法为制备方法,以单因素考察结合正交设计优选出的佳处方和制备工艺,主药∶卵磷脂=1∶20,卵磷脂∶胆固醇=4∶1,磷脂浓度50 g·L-1；维生素E的用量为5％,磷酸盐缓冲溶液pH为7.4.5-氟尿嘧啶和蛇葡萄素的包封率分别为(44.79±1.55)％和(75.47±0.91)％(n=3)；复方脂质体的粒径为(142±3.6)nm.5-氟尿嘧啶和蛇葡萄素的体外12h累积释放率分别为43.05％和60.24％.结论 将5-氟尿嘧啶和蛇葡萄素同时包封于脂质体制备成复方脂质体,所采用的制备工艺简单可行,重复性好,包封率较高.建立的紫外分光光度法可同时测定复方脂质体中的5-氟尿嘧啶和蛇葡萄素含量.
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洛莫司汀-碘海醇复方脂质体的制备及包封率测定
目的:制备洛莫司汀-碘海醇复方脂质体,并考察其质量、测定其包封率.方法:以逆相蒸发法制备复方脂质体;以磷脂种类(A)、磷脂与胆固醇质量比(B)、脂质质量浓度(C)为因素,以两主药的包封率为评价指标,采用正交设计法优化处方;以两主药的包封率及脂质体的粒径和Zeta电位为指标进行验证试验.结果:优化处方结果显示,A为大豆磷脂80,B为2:1,C为33mg/ml.验证试验结果显示,洛莫司汀包封率约为75.7％,碘海醇包封率约为65.7％;脂质体粒径约为236.5 nm,Zeta电位约为-42.2mV.结论:采用该处方与工艺可成功制备包封率较高的洛莫司汀-碘海醇复方脂质体,质量符合要求.
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复方硫酸长春新碱脂质体对乳腺癌荷瘤裸鼠的疗效与毒性
研究复方硫酸长春新碱、盐酸米托蒽醌脂质体(Liposome carried with vincristine and mitoxantrone, VCR-MTO-LP)对荷MCF-7人乳腺癌裸鼠的疗效和毒性.经荷瘤裸鼠尾静脉注射给药,测定各组荷瘤裸鼠抑瘤率和肿瘤体积生长曲线;做荷瘤裸鼠的骨髓涂片;观察荷瘤裸鼠给药局部的刺激性以及绘制平均体重随时间的变化曲线.VCR-MTO-LP组的抑瘤率为67.13%, VCR-MTO-Soln组的抑瘤率为67.75%,抑瘤率均高于其它给单一药物给药组;VCR-MTO-Soln组所检测的3只荷瘤裸鼠的骨髓涂片中有2只发生骨髓抑制的药物毒副反应,其余各组骨髓涂片结果为骨髓增生活跃,未发生骨髓抑制;注射局部组织观察结果为脂药物组裸鼠尾部组织受损、坏死.体重变化曲线为脂质体组体重增重高于所对应的药物组.VCR和MTO联合用药可提高对荷MCF-7人乳腺癌裸鼠的抑瘤率;VCR-MTO-LP组的抑瘤率与对照VCR-MTO-Soln组无明显差异,但以脂质体作为药物载体,可减免药物对于荷瘤裸鼠的毒副作用,该研究为脂质体可作为复方抗癌药物载体提供了依据.
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脂质体的现代研究应用
通过分析脂质体的特点，如总结其在现代药物研究应用中具有的优势和需要克服的问题。
