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氨基胍、葛根素、小檗碱、黄芩苷和甘草酸对D-半乳糖诱导大鼠醛糖还原酶活性和蛋白非酶糖化作用的比较
目的观察氨基胍、葛根素、小檗碱、黄芩苷和甘草酸对D-半乳糖(D-gal)诱导大鼠体内醛糖还原酶(AR)活性、糖耐量和蛋白非酶糖基化反应的作用.方法除空白对照组外,其余大鼠均采用腹腔注射(ip)D-gal 150mg?kg-1,qd×56d致病,D-gal处理大鼠2周后,将大鼠按体重均衡随机分成:模型对照、氨基胍、葛根素、小檗碱、黄芩苷和甘草酸5组,然后继续ip D-gal处理同时灌胃给予不同药物(300mg?kg-1?10ml-1)或蒸馏水,qd×42d;实验结束时,观察5药对D-半乳糖诱导大鼠体内醛糖还原酶(A R)活性、糖耐量和蛋白非酶糖基化反应的作用.结果与空白对照组比较,D-gal处理大鼠出现糖耐量减退(IGT)、糖基化产物(包括糖化血红蛋白即HbA1c、果糖胺和晚期糖基化终产物)增高以及红细胞内A R活性增强(P＜0.01);氨基胍、葛根素、小檗碱、黄芩苷与甘草酸均能明显抑制AR活性(P＜0.01～0.05);氨基胍、葛根素、小檗碱和黄芩苷均能改善D-gal诱导大鼠IGT(P＜0.01～＜0.05);氨基胍、葛根素和小檗碱能降低糖基化产物的含量(P＜0.01～0.05),而黄芩苷仅降低HbA1c含量(P＜0.05);甘草酸对糖基化产物含量未见明显影响(P＞0.05).结论氨基胍、葛根素、小檗碱、黄芩苷和甘草酸均能抑制Dgal诱导大鼠体内醛糖还原酶活性,氨基胍、葛根素与小檗碱对D-gal诱致的大鼠糖基化反应具有明显的抑制作用,而黄芩苷对大鼠糖基化反应具有部分抑制作用,甘草酸对大鼠糖基化反应未见抑制作用.
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四氢异喹啉衍生的异硫脲类化合物的合成及NOS抑制活性研究
目的设计、合成新的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生的异硫脲类化合物,并研究其对NOS抑制活性.方法将1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基引入到异硫脲结构中,测试新合成的目标化合物的NOS抑制活性.结果和结论合成了22个未见文献报道的(烃亚胺基)(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基烃基硫醚类化合物(Ⅰ类)和s-烃基-1-苯基-3-[4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)亚甲基]苯基异硫脲类化合物(Ⅱ类),结构经IR,1H NMR,MS及元素分析确证.初步药理筛选结果显示,部分I类目标化合物(Ⅰ-9和1-13)的NOS抑制活性高于阳性对照样品氨基胍(AG),而Ⅱ类化合物的NOS抑制活性均较低.
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非酶糖基化终末产物与糖尿病肾脏并发症
非酶糖基化终末产物在糖尿病肾病的发病机制中越来越受到人们的重视.近年来关于非酶糖基化终末产物的作用机制和相关治疗药物的研究都取得了长足的进展.本文主要综述了非酶糖基化终末产物的结构、受体与糖尿病肾脏并发症,以及相关治疗药物的研究进展.
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非酶糖基化抑制剂的体外筛选方法
目的:建立非酶糖基化抑制剂(NEGI)的体外筛选模型并筛选NEGI.方法:依据非酶糖基化(NEG)致衰老假说,用酶基糖基化终产物(AGE)多克隆抗体建立体外NEGI筛选模型.采用竞争性AGE-ELISA方法定量测定AGE的含量.结果:从60余种中草药组分、合成化合物中筛选得到了3种NEGI,AG2070为化学合成的化合物,INEG-1和INEG-2都属于中药多糖,在结构上与其他NEGI都不同.这3种抑制剂在体外实验中均显示出明显的抑制AGE形成的能力.结论:NEGI的体外筛选模型是可行的.
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吡多胺对早期糖基化反应的影响
目的:探讨吡多胺(pyridoxamine,PM)对早期糖基化产物(Amadori产物)生成的干预作用.方法:在δ-葡萄糖酸内酯(δ-Glu)和血标本中分别加入不同浓度的PM(10,25,50,100mmol·L-1),以氨基胍(aminoguanidine,AG)作为阳性对照,37℃水浴16h.应用全自动糖化血红蛋白批量检测仪构建的低压离子交换层析梯度洗脱分析系统测定其糖基化血红蛋白A1c(HbA1c)水平.结果:δ-Glu组HbA1c水平较基线对照组明显增高(P＜0.01).25,50,100mmol·L-1 PM组HbA1c水平明显低于δ-Glu组(P＜0.05和P＜0.01).结论:PM能抑制Amadori产物的生成.
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晚期糖基化终末产物的临床病理机制及抑制剂的研究进展
在糖尿病患者体内以及衰老进程中晚期糖基化终末产物(AGEs)是不断积累的,其可以通过直接或间接的方式对机体产生病理作用.本文概述了AGEs对各种组织或细胞包括心血管组织、肾脏、大脑和骨组织等的间接病理作用和机制、介导该作用的AGEs受体或其他结合蛋白,以及抑制AGEs形成和作用的药物如氨基胍等.
关键词： 晚期糖基化终末产物(AGEs) AGEs受体 氨基胍 -
氨基胍和维生素C对糖尿病大鼠血脂水平和主动脉硫酸乙酰肝素蛋白多糖表达的影响
目的 观察氨基胍(Ami)与维生素C (Vit C)合用是否可通过抑制糖基化和氧化应激对糖尿病大鼠主动脉起到保护作用.方法 腹腔注射链脲佐菌素诱导建立1型糖尿病大鼠模型,Ami, Vit C和Vit C+Ami治疗组分别ig Ami 100 mg·kg-1,Vit C 100 mg·kg-1或Vit C 100 mg·kg-1+ Ami 100 mg·kg-1,每日1次,给药16周.观察大鼠的一般状况;血糖、血清甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、糖化血红蛋白(HbA1c)和糖化低密度脂蛋白(G-LDL)水平;HE染色及免疫组织化学检测主动脉内膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)表达.结果 与模型组相比,Ami和Vit C可增加糖尿病大鼠的体重,但对血糖水平无影响;Vit C 降低TG 、TC和LDL水平,显著提高HDL水平,Ami 及Vit C 明显降低HbA1c和G-LDL水平,并增强主动脉HSPG表达.Ami+Vit C 的治疗作用较Ami及Vit C更为明显,但所有的观察指标未恢复至正常组水平.结论 Ami和Vit C无降血糖作用,但可通过抑制糖基化和氧化应激对糖尿病大鼠主动脉起到保护作用.
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一氧化氮合酶抑制剂氨基胍对脑缺血大鼠脑组织氨基酸含量的影响
目的探讨氨基胍对大鼠脑缺血组织的保护作用及其作用机制.方法采用线栓法复制大鼠中脑动脉梗死模型,缺血后给予氨基胍治疗.相应时间断头取脑,然后测定脑梗死体积、脑组织中氨基酸的含量.结果脑梗死体积氨基胍组较缺血组明显缩小;缺血组比假手术组纹状体、海马、皮质中天门冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、GABA含量显著增加,给予氨基胍治疗后,天门冬氨酸、谷氨酸的含量明显降低,甘氨酸、GABA含量明显升高.结论氨基胍降低脑组织中兴奋性氨基酸的含量,升高抑制性氨基酸的含量可能是保护脑缺血的重要机制.
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氨基胍对大鼠缺血性脑损伤的保护作用及其机制
目的 观察选择性一氧化氮合酶抑制剂氨基胍(AG)保护大鼠缺血性脑损伤的可能机制.方法 采用线栓法复制大鼠大脑中动脉梗塞模型,缺血后2, 6或12 h 开始给予AG(100 mg·kg-1,ip,每天2次,给药3 d)治疗.测定脑梗死体积,脑线粒体肿胀度和呼吸链的完整性,脑线粒体内NO和丙二醛(MDA)含量,总ATP酶、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性;培养大鼠神经元细胞,观察AG(10,20和100 μmol·L-1)对神经元细胞形态、活力及乳酸脱氢酶(LDH)释放和NO含量的影响. 结果 AG显著降低脑缺血后脑梗死体积,改善缺血后神经元超微结构变化,减轻脑线粒体肿胀度和呼吸链损伤;降低NO和MDA含量,增加总ATP酶、SOD和GSH-Px活性.AG使体外培养的缺血神经细胞损伤程度明显减轻,NO含量降低,LDH释放减少,细胞活力增加.结论 AG可能通过抑制氧自由基生成,增加线粒体抗氧化作用,改善线粒体能量代谢和保护线粒体形态与功能的完整而对大鼠脑缺血损伤产生保护作用.
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银杏叶及葡萄籽提取物体外抑制蛋白糖化终末产物生成作用的研究
目的应用体外蛋白糖化反应系统,确定银杏叶及葡萄籽提取物抑制蛋白糖化终末产物生成的作用.方法对照组将葡萄糖与牛血清白蛋白分别在37℃,50℃条件下共同孵育,实验组则加入不同剂量的银杏叶及葡萄籽提取物或氨基胍.利用荧光分光光度计对不同温度和时间培养条件下的样品测定,根据荧光强度确定蛋白糖化终末产物的生成量.结果在本体外系统中,蛋白糖化终末产物的生成与孵育温度及时间呈正相关.银杏叶提取物及葡萄籽提取物在1.0～2.0 g·L-1剂量范围内均可有效抑制蛋白糖化终末产物的生成,当药物浓度达2.0 g·L-1时其抑制作用相当于同剂量的氨基胍.结论具有明确抗氧化作用的银杏叶提取物及葡萄籽提取物在体外可有效抑制蛋白糖化终末产物的生成.
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诱生型一氧化氮合酶抑制剂氨基胍对鼠胚发育的影响
目的：研究诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase ，iNOS）选择性抑制剂氨基胍（aminoguanidine, AG）对鼠胚发育的影响，以探讨iNOS对妊娠的作用机制。方法：雌性昆明小鼠，自妊娠第3、7、14天开始皮下注射AG 10或20 mg*kg－1*d－1，直到妊娠第19天取材，测量鼠胎、胎盘重量，记录胚胎数、吸收点，并观察胎盘、脐带组织学变化，用免疫组化、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸黄递酶组化方法测量胎盘脐带内的NOS活性。结果：早期子宫孕珠有吸收的表现。孕早期、中期用药组母鼠重量、胚胎数减少，吸收点增多，但不影响鼠胎、胎盘的重量。图像分析胎盘内iNOS表达量差异无显著性。结论：AG抑制小鼠妊娠早、中期胚胎的着床与发育，但对已经成形的胚胎及胎盘影响不明显。
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氨基胍减轻家兔心肺复苏后心功能不全的发生
目的 研究氨基胍(AG)对家兔心脏骤停后心肺复苏(CPR)中心功能的影响.方法 于2015年4月-2015年7月取40只家兔用胸外膜电击法建立心肺复苏模型,平分为对照组、肾上腺素组、AG、AG加肾上腺素组.监测平均动脉压(MAP)、右房压、左室大变化速率(Dp/dt),计算冠脉灌注压(CPP).结果 胸外按压3min,肾上腺组、氨基胍及氨基胍联合肾上腺素组提高MAP、Dp/dt、CPP,明显强于空白对照组(P＜0.01).胸外按压5 min时,AG组及AG联合肾上腺素组提高MAP、Dp/dt、CPP,强于肾上腺组(P＜0.05).自主循环恢复后至复苏后240 min,AG组及AG联合肾上腺素组亦强于肾上腺素组(P＜0.01),肾上腺素组与空白对照组间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 氨基胍能减轻家兔心肺复苏后早期心功能不全的发生.
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氨基胍和导升明联合用药对糖尿病视网膜病变患者AGEs、NO和视力的影响
目的观察氨基胍和导升明联合用药对单纯型糖尿病视网膜病变的AGEs、NO和视力的影响.方法选择单纯型糖尿病视网膜病变病人120例,随机分为对照组和治疗组各60例,两组同时给予常规综合治疗.对照组给予尿激酶治疗,治疗组加用氨基胍和导升明常规剂量治疗,8周后测定两组病人AGEs、NO和视力的变化.结果治疗组NO和视力明显高于对照组,AGEs显著低于对照组.结论氨基胍和导升明可以有效地改善单纯型糖尿病视网膜病变病情.
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氨基胍对帕金森病小鼠黑质内多巴胺能神经元的保护作用
目的:观察诱导型-氧化氮合酶(iNOS)特异性抑制剂氨基胍(AG)对帕金森病模型小鼠黑质内多巴胺(DA)能神经元的影响.方法:采用Lau法制作PD小鼠模型,通过行为学观察和免疫印迹法,观察PD小鼠模型的行为学表现,及腹侧中脑(包括VTA和SN)iNOS、酪氨酸羟化酶(TH)表达水平的变化.并观察给予iNOS抑制剂AG后对上述变化的影响.结果:与对照小鼠相比,PD小鼠出现PD典型的行为学表现,腹侧中脑TH含量下降约77%,同时iNOS含量大幅度升高.经iNOS抑制剂AG处理的PD小鼠行为表现明显减轻,腹侧中脑TH含量仅下降约41%,腹侧中脑iNOS含量也较模型组明显为低.结论:iNOS的表达与PD模型小鼠黑质内DA能神经元的丢失有关;AG可能对PD模型小鼠黑质内DA能神经元有保护作用.
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氨基胍、黄芩苷对糖尿病大鼠组织非酶糖化及视网膜细胞凋亡的影响
目的 研究非酶糖化、凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax与糖尿病视网膜病变(DR)的关系,探讨非酶糖化抑制剂氨基胍和具有非酶糖化抑制作用的中药黄芩苷干预治疗.对DR的治疗作用.方法 雄性Wistar大鼠40只,随机平均分为4组,正常对照组、糖尿病组、糖尿病氨基胍(100mg/kg·d)治疗组、糖尿病黄芩苷(150mg/kg·d)治疗组,腹腔注射链脲佐菌素(60mg/kg)诱发糖尿病.16周后,处死大鼠,分离主动脉,测定组织非酶糖化,观察视网膜Bcl-2、Bax的表达,电镜观察细胞凋亡的形态学变化.结果 ①与正常对照组相比,糖尿病组非酶糖化明显升高(P＜0.001),氨基胍治疗组、黄芩苷治疗组较糖尿病组非酶糖化明显降低(P＜0.01),而血糖无明显变化;②糖尿病组视网膜Bcl-2蛋白表达明显减少、Bax蛋白表达明显增加,氨基治疗组、黄芩苷治疗组的Bcl-2蛋白表达明显增加、Bax蛋白表达较糖尿病组明显减少;③透射电镜下见糖尿病视网膜组神经节细胞呈典型的凋亡形态学改变,氨基胍治疗组、黄芩苷治疗组大鼠组织细胞凋亡改变明显减轻.结论 ①非酶糖化通过调节Bcl-2,Bax蛋白的表达诱导细胞凋亡,而参与DR的发生与发展;②非酶糖化抑制剂通过抑制非酶糖化,调节Bax、Bcl-2的表达抑制细胞凋亡,延缓DR的发展;③黄芩苷对非酶糖化抑制作用与典型非酶糖化抑制剂氨基胍相似,且价格低、副作用少,值得临床推荐应用.
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抑制一氧化氮合酶/一氧化氮表达与减轻移植肾排斥反应
目的 探讨氨基胍和骨化三醇联合抑制诱导型一氧化氮合酶/一氧化氮(Inos/NO)表达与减轻肾移植急性排斥反应之间的关系.方法 以健康雄性Wistar大鼠和SD大鼠作为供、受体建立肾移植模型.实验随机分为5组:Ⅰ组为同基因移植组,Ⅱ组为急性排斥对照组,Ⅲ组为氨基胍治疗组,Ⅳ组为骨化三醇治疗组,Ⅴ组为联合用药组;观察各组受鼠生存期和移植后5 d肾组织病理学变化,检测血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)及肾组织匀浆中Inos/NO的变化.结果 Ⅰ～Ⅴ组受者存活时间分别为(9.1±1.9)d、(5.3±0.8)d、(9.7±2.1)d、(8.6±1.6)d和(12.9±3.4)d.Ⅲ、Ⅳ组受者存活期、肾功能、移植肾排斥反应程度及肾组织Inos/NO表达水平较Ⅱ组明显改善或降低(P＜0.05);Ⅴ组效果更佳(P＜0.05),但对进一步减轻排斥反应无统计学意义(P＞0.05).结论 氨基胍和骨化三醇联用对减少移植肾iNOS/NO的表达有正协同作用,但不能进一步减轻排斥反应.
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氨基胍对糖尿病大鼠非酶糖化和细胞凋亡的影响
目的 观察氨基胍对2型糖尿病大鼠肾脏晚期糖基化终末产物(AGEs)和细胞凋亡的影响.方法 利用高糖高脂饮食及注射小剂量的链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病大鼠模型,随机分为糖尿病组、氨基胍组,并设对照组,分别于16周观察大鼠肾脏形态结构、肾脏凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax表达和肾皮质AGEs含量.结果 电镜下见糖尿病组肾脏小管上皮细胞呈典型的凋亡改变,氨基胍组细胞凋亡明显减轻.免疫组化显示,糖尿病组肾小管上皮细胞中Bcl-2、Bax表达较对照组增多,氨基胍组Bcl-2蛋白表达较糖尿病组增多,Bax蛋白表达减少.氨基胍组大鼠肾皮质AGEs含量较糖尿病组明显减少.结论 氨基胍可通过降低糖尿病肾皮质AGEs含量调节凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax的表达,抑制肾脏细胞凋亡.
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氨基胍、黄芩苷对糖尿病大鼠组织非酶糖化及肾脏细胞凋亡的影响
目的 探讨非酶糖化与糖尿病肾病(DN)发生发展的关系以及非酶糖化抑制剂对DN的治疗作用.方法 雄性Wistar大鼠40只,随机取10只为正常对照组,糖尿病组、糖尿病氨基胍[100mg/(kg·d)]治疗组、糖尿病黄芩苷[150mg/kg·d)]治疗组,其余30只腹腔注射链脲佐菌素(60 mg/kg)诱发糖尿病,随机分为16周后,处死大鼠,分离肾脏,测定组织非酶糖化,观察Bcl-2、Bax的表达,取部分肾皮质病理观察、电镜观察细胞凋亡的形态学变化.结果 糖尿病组肾脏皮质非酶糖化高于对照组(P<0.001),氨基胍治疗组[(139.18±36.41)AUF/mg]、黄芩苷治疗组[(135.12±44.32)AUF/mg]非酶糖化低于糖尿病组[(251.09±51.74)AUF/mg],差别有统计学意义(P<0.01),而血糖无明显变化.糖尿病组肾脏Bcl-2蛋白表达减少、Bax蛋白表达增加,氨基胍治疗组、黄芩苷治疗组的Bcl-2蛋白表达比糖尿病组增多,而Bax蛋白表达比糖尿病组减少.透射电镜下见糖尿病组肾脏肾小管上皮细胞呈典型的凋亡形态学改变,氨基胍治疗组、黄芩苷治疗组大鼠肾组织细胞凋亡改变明显减轻.糖尿病组肾小球基底膜增厚,系膜区域扩大,治疗组病变减轻.结论 非酶糖化抑制剂氨基胍、黄芩苷通过抑制非酶糖化,调节Bax、Bcl-2的表达,抑制细胞凋亡,明显改善糖尿病大鼠肾脏结构与功能,延缓DN的发展.
