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波生坦
[通用名称]bosentan,波生坦[化学名称]4-(1,1-甲基乙基)-N-[6-(2-羟乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)[2,2'-二吡啶]-4-基]-苯磺酰胺[药理作用]本品为非肽类非选择性内皮素受体阻断剂,高取代嘧啶衍生物或内皮素-1(ET-1)受体的竞争性阻断剂,与血管中的内皮素受体A(ETA)及脑、上皮和平滑肌细胞中的内皮素受体B(ETB)结合.
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内皮素及其受体和受体阻断剂研究进展
人体具有三种内皮素(1、2和3)及两种内皮素受体(A和B),已开发出内皮素受体阻断剂包括肽类和非肽类,其中一些选择性的作用于A或B,另一些为非选择性.临床前和临床试验增加了研究内皮素受体阻断剂兴趣,这是一类主要作用于心血管和肾脏的药物,可能成为一类新的治疗剂.
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内皮素受体阻断剂合用钙通道阻滞剂能抑制糖尿病高血压大鼠的肾脏损害
目的观察非选择性内皮素受体阻断剂Bosentan合用长效钙通道阻滞剂Amlodipine对糖尿病高血压大鼠的肾脏保护作用，并与血管紧张素转换酶抑制剂Cilazapril进行比较。方法 将雄性自发性高血压大鼠（SHR）（7周龄）建成链脲佐菌素诱导的糖尿病高血压模型（SHR-DM），分Bosentan+Amlodipine组、Amlodipine组、Cilazapril组和非治疗组。WKY和SHR大鼠分别作为正常对照组和高血压对照组。4周后观察平均动脉血压、肾功能、内皮素和血管紧张素Ⅱ的水平、以及肾脏细胞外基质和转化生长因子（TGF）β1的改变。结果 与WKY对照组相比，SHR-DM大鼠和SHR大鼠的平均动脉压显著升高，三种治疗方法都能使其降至正常水平。然而在SHR-DM大鼠中，24小时尿蛋白排出增加、肌酐清除率下降、以及血浆和肾组织中内皮素和血管紧张素Ⅱ的增加仅Bosentan+Amlodipine和Cilazapril治疗能显著缓解。同样，这两种治疗可有效抑制肾内TGFβ1蛋白的过度表达（Western blot），并减少Ⅳ型胶原、Laminin和Fibronectin的积聚（免疫组化）。Amlodipine单独治疗对上述各项指标无显著影响。结论 Bosentan合用Amlodipine的肾脏保护作用类似于Cilazapril，故有可能作为一种有力的治疗手段，通过减少肾脏TGFβ1的表达而缓解糖尿病高血压时的肾脏损害。
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内皮素受体阻断剂波生坦的合成
目的研究内皮素受体阻断剂波生坦(bosentan)的合成方法.方法以2-甲氧基-苯酚和2-溴代丙二酸二乙酯为起始原料,通过取代、环合、氯化、缩合、醚化、脱保护及碱性水解7步反应,合成得到波生坦(1).结果与结论以总产率为15.2%合成得到波生坦,其结构经核磁共振氢谱和质谱确证.
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内皮素受体阻断剂在高血压糖尿病鼠中的肾脏保护作用及其可能机制
目的探讨核因子κB(NF-κB)和周期素激酶抑制剂(CKI)p21、p27在糖尿病高血压进展中的可能机制及非选择性内皮素受体阻断剂波生坦(bosentan)的干预作用.方法自发性高血压大鼠经链脲佐菌素诱导成的糖尿病模型(SHR-DM),设非选择性内皮素受体阻断剂波生坦(bosentan)+长效钙离子拮抗剂氨氯地平(amlodipine)组、amlodipine组、血管紧张素转换酶抑制剂西拉普利(cilazapril)组和非治疗组,4周后用免疫组织化学方法和Western blot方法观察肾脏NF-κB、p21、p27与转化生长因子(TGF-β1)的变化.结果bosentan可以明显抑制SHR-DM组肾脏NF-κB、TGF-β1、p21和p27的表达,其肾脏保护作用与cilazapril相似.结论bosentan的肾脏保护作用可能与干预NF-κB-TGF-β1-p21、p27通路有关.
