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超高效液相色谱-质谱联用法同时测定人血浆中美托洛尔及其代谢物的浓度
目的 建立超高效液相色谱-质谱联用法(UPLC-MS/MS)定量测定人血浆中美托洛尔及其代谢产物(α-羟基美托洛尔、O-去甲基美托洛尔)的方法.方法 采用乙酸乙酯从100 μL血浆中提取分析物及内标(d7-美托洛尔),色谱柱:UPLC HSST3柱(3.0 mm×100 mm,1.8 μm),柱温:30℃,流动相:5mmol·L-醋酸铵+0.2％甲酸与乙腈,梯度洗脱,流速:0.30 mL·min-;质谱采用正离子模式(ESI),多反应监测模式进行检测.结果 美托洛尔的标准曲线方程为y=1.56 ×10-1 x-4.80 ×10-2,在0.2～100.0 ng·mL-1范围内线性关系良好,定量下限为0.2 ng·mL-1;α-羟基美托洛尔的标准曲线为y=1.06×10-1x-1.30 × 10-2,在0.2～100.0 ng·mL-1范围内线性关系良好,定量下限为0.2 ng·mL-1;O-去甲基美托洛尔的标准曲线为y =4.40×10-2x-1.10×10-2,在0.1～50.0 ng·mL-1范围内线性关系良好,定量下限为0.1ng·mL-1.美托洛尔、α-羟基美托洛尔、O-去甲基美托洛尔的平均绝对回收率分别为64.7％,51.7％,55.4％.批间及批内精密度的相对标准差均小于15％,稳定性良好.该方法成功测定了90例服药患者的美托洛尔及其两种代谢产物的稳态血药浓度.结论 该方法敏感,快速,血浆消耗量少,可用于临床用药监测及其相关研究.
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反相高效液相-荧光色谱法测定美托洛尔及其代谢物α-羟基美托洛尔血浆 尿液药物浓度
目的 建立人血浆及尿液中美托洛尔及α-羟基美托洛尔的高效液相-荧光色谱法.方法 以比索洛尔为内标,采用Agilent ZORBAxSB-C18色谱柱(4.6 mmx150 mm,5μm);流动相:乙腈-0.05mol/L pH3.5磷酸二氢钾三乙胺水溶液(0.3%三乙胺)(90:10);流速l ml/min;荧光检测器:激发波长(Ex):216 nm,发射波长(Em):312 am.结果 血浆中美托洛尔在10～400 ng/ml范围内(r=0.999),α-羟基美托洛尔在5～360 ng/ml范围内(r=9991)线性良好.其绝对回收率分别为89%～98%和77%～94%,相对回收率分别为94%～106%和95%～99%.精密度:日内RSD分别<5.8%和9.3%,日间RSD分别<8.0%和9.0%;尿液中美托洛尔在10.0～4000 ns/ml范围内(r=0.999),α-羟基美托洛尔在5-2400 ng/ml范围内(r=0.9991)线性良好.其绝对回收率分别为90%-95%和79%-92%,相对回收率分别为96%-101%和93%～103%.精密度,日内RSD分别<8.9%和6.6%,日间RSD分别<8.3%和7.7%;均符合药代动力学研究要求.结论 用该法研究中国健康成年志愿者口服美托洛尔的体内药物代谢.及研究中国人群CYP2D6基因多态性与美托洛尔代谢的关系灵敏、可靠、实用.
关键词： 高效液相-荧光色谱法 美托洛尔 α-羟基美托洛尔 -
中国人群CYP2D6基因多态性对美托洛尔药代动力学的影响
目的:研究中国人群CYP2D6基因多态性对美托洛尔药代动力学的影响.方法:使用基因芯片技术测定中国健康志愿者CYP2D6的基因型,按照分型结果将志愿者分为四组,第1组:CYP2D6*2W*10W,第2组:CYP2D6*2H*10W或CYP2D6*2M*10W,第3组:CYP2D6*2M*10H,第4组:CYP2D6*2M*10M,每组筛选10人,共40人.各组志愿者单次口服 100 mg 美托洛尔后,使用HPLC方法测定血和尿中美托洛尔及其代谢产物α-羟基美托洛尔(HM)的浓度,研究其在不同基因型志愿者体内的药代过程.结果:第2组美托洛尔及其HM的主要药动学参数与第1组相比均没有统计学差异.第3组美托洛尔的t1/2、AUC、Cmax显著高于第1组(P＜0.05);而HM的t1/2延长 47.3%,AUC降低 56.0%(P＜0.05).第4组美托洛尔的t1/2、AUC、Cmax均显著高于第1组(P＜0.05)和第3组(P＜0.05);HM的t1/2、AUC、Cmax与第1组和第3组相比均有统计学差异(P＜0.05),且呈现基因剂量效应.第3组和第4组的口服清除率和肾清除率均低于第1组,而0～24 h 代谢比率分别为第1组的 1.82 倍和 3.96 倍.结论:CYP2D6*2对于美托洛尔的药代动力学过程没有影响;但CYP2D6*10可降低酶活性,且CYP2D6*10纯合子变异比杂合子变异对美托洛尔药代动力学的影响更大,呈现基因剂量效应.
