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化合物E0869体外抗动脉粥样硬化的活性研究
ATP结合盒转运体A1 (ATP-binding cassette transporter A1,ABCAl)和清道夫受体B型Ⅰ(scavenger receptor class Btype Ⅰ,SR-BI/CLA-1)是胆固醇逆转运过程中的重要蛋白.ABCA1和SR-BI/CLA-l的高表达能降低动脉粥样硬化的危险性.因此,本研究利用前期己建立的人ABCA1和CLA-1表达上调剂筛选模型,对20 000个化合物进行筛选,获得能上调ABCA1和CLA-1表达的化合物E0869 [4-甲磺酰甲基苯甲酸-1-(3,4-二甲基苯基)-1-丙酮-2-酯],其上调活性分别为160％和175％,EC5o值分别为3.79和1.42 μmol·L-1;进一步研究发现,活性化合物E0869能上调肝细胞HepG2以及巨噬细胞RAW264.7中ABCA1、SR-BI/CLA-1以及ABCG1的mRNA和蛋白水平,但不影响FAS、SREBP-1c、CD36的表达;E0869能使泡沫化巨噬细胞RAW264.7胞内脂滴量明显减少,并能增加其胆固醇的流出.因此,化合物E0869能够上调ABCA1和CLA-1活性,并且具有较好的体外抗动脉粥样硬化效果.
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E23869体外对脂代谢的调节作用及机制研究
探讨化合物E23869体外对脂代谢的作用及其机制.本研究利用前期已建立的人ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporterA1,ABCAl)和清道夫受体B型Ⅰ(scavenger receptor class B type Ⅰ,SR-BI/CLA-1)表达上调剂筛选模型,对20 000个化合物进行筛选,获得能上调ABCA1和CLA-1表达的化合物E23869,其上调活性分别为196％和198％,EC50值分别为0.25和0.66 μmol·L-1;Western blotting实验结果表明,在RAW264.7和L02细胞中,活性化合物E23869均能显著上调ABCA1、SR-BI/CLA-1及ATP结合盒转运体G1 (ATP-binding cassette transporter G1,ABCGl)的蛋白水平;体外功能实验证实,E23869能有效地抑制巨噬细胞泡沫化和促进细胞内胆固醇外排.进一步研究表明,化合物E23869能通过部分激活PPARa和PPARγ从而上调ABCA1、SR-BI/CLA-1和ABCG1的表达,并且对前脂肪细胞3T3-L1诱导分化的作用较弱.总之,化合物E23869能够上调ABCA1和SR-BI/CLA-1活性,并且具有较好的体外调节脂代谢的作用,为新型调血脂药物的先导化合物.
