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尼替西农对酪氨酸血症Ⅰ型所致肝损伤的保护作用
目的 研究尼替西农对于酪氨酸血症Ⅰ型所致肝损伤的保护作用.方法 选取野生型小鼠为健康对照组(A组,10只),将40只Fah-/-小鼠随机分为4组(B~E组),每组10只.B组给予尼替西农0.2 mg/(kg·d),共给药5周,C组给予尼替西农0.2 mg/(kg·d),共给药4周,第5周给予等量生理盐水,D组给予尼替西农0.2 mg/(kg·d),共给药1周,后4周给予等量生理盐水,A组和E仅给予等量生理盐水,观察分析治疗期间小鼠的健康状态、体重、血清学指标(ALT、AST和ALP)以及肝组织病理学变化.结果 B组小鼠的生物化学指标与肝脏组织学改变与A组无显著差异,C、D组停药后小鼠血清学指标逐渐上升,病理学显示肝脏有一定的损伤,E组小鼠血清学指标持续上升,体重下降,病理学显示肝脏损伤严重.A~E组小鼠肝组织炎症评分分别为(1.00±0.00)分、(1.19±0.11)分、(2.09±0.23)分、(3.41±0.31)分和(3.96±0.23)分,其中C组、D组和E组评分显著高于A组,差异有统计学意义(t值分别为4.241、5.751、6.892,P值分别为0.032、0.021、0.006),B组评分与A组相比差异无统计学意义(t=0.512,P=0.223).A~E组小鼠肝组织坏死评分分别为(1.00±0.00)分、(1.07±0.13)分、(2.45±0.26)分、(3.37±0.33)分和(3.76±0.26)分,其中C组、D组和E组评分显著高于A组,差异有统计学意义(t值分别为4.451、5.669、6.983,P值分别为0.030、0.023、0.005),B组评分与A组相比差异无统计学意义(t=0.471,P=0.269).结论 尼替西农对酪氨酸血症Ⅰ型所致肝损伤具有良好的保护作用.
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Fah －／－小鼠对 NTBC 的药物依赖性观察
目的：观察Fah－／－小鼠对NTBC的药物依赖性，更详尽的掌握该模型的生物学特征，使该模型得以更有效的利用。方法 Fah－／－小鼠NTBC停药后，观察小鼠体重变化、生存状态、生存时间，定期取样记录血清学和肝脏病理学变化。结果 NTBC停药后，Fah－／－小鼠体重进行性下降，活力降低，5～7周死亡，期间伴随着ALT、AST等血清指标的升高及肝细胞严重变性及大量坏死。结论 Fah－／－小鼠需终身服用NTBC，依赖性强，停药会出现严重肝损伤，表明该模型是研究酪氨酸血症Ⅰ型和其他肝损伤的理想模型。
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气质联用技术检测尿琥珀酰丙酮及其在酪氨酸血症诊断中的应用
目的 建立气相色谱质谱用技术(GC-MS)测定尿琥珀酰丙酮(SA)的方法,用于临床上鉴别诊断酪氨酸血症Ⅰ型患者.方法 尿SA先用盐酸羟胺进行污化反应,然后用乙酰乙酸2次萃取,双三甲基硅烷-三氟乙酰胺(BSTFA-TMCS)衍生化,衍生化后的SA用气相色谱质谱仪进行测定分析.质谱分析模式采用选择离子监测(SIM)模式进行检测,SA选择212/182 m/z,内标丙二酸选择233/248 m/z.分析该法的精确性、稳定性、样本回收率、残留分析和实测浓度与加入浓度之间的相关性.用该法检测肝肿大伴酪氨酸升高的13例患者.结果 SA批内变异系数(CV)为6.8%;批间CV为7.8%;回收率为94.0%～102.0%;前处理CV为12.4%;残留分析<1%.在5～120 mg/mL之间,实测浓度与加入浓度之间的相关系数(r)为0.997.内标丙二酸回收率为95.0%～103.0%.确诊酪氨酸血症Ⅰ型患儿2例,尿SA浓度分别为26、54 mmol/mol肌酐.结论 GC-MS测定尿SA具有较高的回收率、精确性和准确性,为临床上鉴别诊断酪氨酸血症Ⅰ型提供了新的方法.
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三例酪氨酸血症Ⅰ型患者的临床表现及基因突变分析
目的 分析酪氨酸血症Ⅰ型患儿的临床资料和基因突变情况,探讨基因型与临床表型的关系.方法 采用串联质谱检测血酪氨酸、苯丙氨酸和琥珀酰丙酮水平,气相质谱检测尿琥珀酰丙酮及有机酸,确诊酪氨酸血症工型,对确诊患儿进行基因突变检测分析.结果 确诊的3例患者中2例为急性型,1例为亚急性型,表现为肝肿大,血酪氨酸和琥珀酰丙酮显著增高.基因突变分析检测到5种突变类型:c.455G>A(W152X)、c.520C>T(R174X)、c.974_976delCGAinsGC、c.1027 G>A(G343R)、c.1100 G>A(W367X),其中c.455G>A(W152X)、c.974_976delCGAinsGC、c.1100 G>A(W367X)为新突变.结论 应用串联质谱检测血酪氨酸及琥珀酰丙酮水平、气相质谱检测检测尿琥珀酰丙酮可诊断酪氨酸血症工型.基因突变检测结果为遗传咨询以及后续研究提供依据.
