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凝血因子Ⅴ及凝血因子Ⅷ联合缺陷患者四例的基因诊断
目的 对4例FⅤ及FⅧ联合缺陷患者及其家系成员进行基因诊断及分子发病机制研究.方法 测定先证者及家系成员APTT、PT、FⅧ:C及FⅤ:C等进行表型诊断;采用凝血酶生成试验检测先证者及健康对照者的凝血酶生成情况;Tiangen试剂盒法抽提先证者及家系成员全血基因组DNA;平衡酚-乙醚法抽提羊水DNA;PCR扩增4例先证者及家系成员的LMAN1基因及MCFD2基因,用末端标记双脱氧法检测核酸序列查找基因突变.结果 先证者1的APTT显著延长,为88.2 s,PT 延长至19.6 s,FⅧ:C降至24.2%,FⅤ:C为9.1%.先证者2与先证者3为亲姐妹,两人的APTF均明显延长,分别为71.6 s及74.6 s,PT分别延长至22.1 s及18.3 s,FⅧ:C均降低,分别为25%及19.6%,FⅤ:C分别降至7.6%及14.5%.先证者4的AFTT及PT均延长,分别为70.3 s及18.2 s,其FⅦ:C降至15.7%,FV:C降至9.4%,4例先证者的其余实验室表型检测指标均正常,临床诊断为FⅤ及FⅧ联合缺陷性疾病.对先证者1进行LMAN1及MCFD2基因直接测序,显示其LMAN1基因存在双杂合突变:突变1位于第8号外显子,为插入突变:nt912insA(X71661.1),导致第305位氨基酸发生移码突变,并在编码20个氨基酸后终止,其母亲该位点亦为杂合突变;先证者1的另一个杂合突变位于第11号外显子:nt1366C>CT(X71661.1),导致第456位精氨酸发生无义突变(p.Arg456X),其父亲及胎儿该位点均为杂合突变.先证者1及其父母的MCFD2基因测序均未发现突变.先证者2及3的LMAN1基因测序均未发现突变,MCFD2基因直接测序检测发现两者均在该基因的第4号外显子处存在1个纯合突变:nt411T>C(NM_139279),导致第136位异亮氨酸突变成苏氨酸(p.Ile136Thr).先证者2的女儿该位点为杂合突变.先证者4的LMAN1基因测序显示其在该基因的第5号外显子存在1个纯合突变:nt615C>T,导致第202位的精氨酸无义突变;其MCFD2基因测序未发现突变.凝血酶生成试验检测显示4例FⅤ及FⅧ联合缺陷患者的凝血酶生成潜力较健康对照者均有不同程度的下降.结论 先证者1是由LMAN1基因的双杂合突变nt1366C>CT及nt912insA引起,突变分别遗传自其父亲及母亲,对其母亲进行产前基因诊断发现胎儿为1名女性携带者,该胎儿遗传了其父亲的1个杂合突变nt1366C>CT.先证者2及3是由MCFD2基因上的纯合突变(nt411T>C,p.ne136Thr)所导致的.先证者2的女儿遗传了其母亲的一个杂合突变,为携带者.先证者4是由LMAN1基因的纯合无义突变(nt615C>T,p.Arg202X)所导致的.
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获得性凝血因子Ⅴ缺乏症的临床诊治
目的:总结获得性凝血因子Ⅴ缺乏症(acquired factor Ⅴ deficiency, AFⅤD)的临床诊治经验.方法:回顾性分析10例获得性凝血因子Ⅴ缺乏症患者的临床资料,分析临床特点,总结临床诊治经验.结果:10例患者中男性7例,女性3例,年龄51~71岁,中位年龄60岁,均无遗传性凝血因子缺乏病史及家族史,临床表现为牙龈出血、鼻衄、血尿、黑便,甚至颅内出血.10例患者均有凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)显著延长,凝血因子Ⅴ活性降低,抑制物定性或定量试验阳性,均诊断为获得性凝血因子Ⅴ缺乏症.10例患者均输注新鲜冰冻血浆控制出血症状,并采用糖皮质激素或联合环磷酰胺、硫唑嘌呤免疫抑制治疗,其中5例患者(5/10)缓解,未再出现出血症状;3例患者(3/10)应用糖皮质激素及环磷酰胺治疗效果差,随后加用利妥昔单抗治疗均有效,其中2例经治疗后凝血因子Ⅴ(factor Ⅴ,FⅤ)浓度恢复正常,未再出现出血症状,1例患者需用小剂量利妥昔单抗维持治疗;2例患者(2/10)死于颅内出血.结论:AFⅤD是一种罕见疾病,临床出血症状轻重不一,经糖皮质激素及环磷酰胺、利妥昔单抗治疗有助于缓解症状.
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先天性Ⅴ因子缺乏症二例报告
1 临床资料例1,女,44岁,因出血倾向40余年于1995年4月入院.患者自幼年起常有不明原因鼻出血、牙龈出血,自行压迫止血效果差.16岁月经初潮,量多,持续达1周以上.1970年行"阑尾摘除术”时出血多,用"止血芳酸”后止血.1976年顺产一子,出血量多,血红蛋白从85 g/L降至35 g/L.父母为近亲婚配.其父于20年前外伤致腹部血肿后突然死亡,其妹于3岁时因头部疖肿切开引流出血过多致死,其子时年19岁,无类似病史.查体:中度贫血貌,全身皮肤粘膜未见瘀点、瘀斑,无黄染,浅表淋巴结未及,心肺无异常,肝脾肋下未及,四肢关节无畸形,无肿胀、疼痛及活动障碍.入院查血常规示WBC 6.2×109/L,N 0.546,Hb 56 g/L,PLT 339×109/L.PT 24 s(对照10.9 s),KPTT 61.9 s(对照30.9 s),TT 11.0 s(对照10.0 s),FIB 2.3 g/L.B超示脾厚45 mm,肋下10 mm×10 mm.结合外院曾拟诊为先天性凝血因子缺乏症,给予凝血因子活性测定,因子Ⅴ仅1.4%,因子Ⅺ49%,余因子正常,确诊为先天性Ⅴ因子缺乏症、先天性Ⅺ因子缺乏症.予口服安络血、输注全血等治疗,症状缓解后出院.
关键词： 因子Ⅴ缺乏
