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抗肿瘤化合物E7在不同种属肝微粒体酶中的体外代谢研究
采用商品化的人、Beagle犬、食蟹猴、SD大鼠的肝微粒体酶,考察E7在4个种属肝微粒体中的代谢稳定性,比较代谢的种属差异.采用选择性化学抑制剂,测定不同抑制剂对E7代谢速率的影响,分析预测大鼠肝微粒中参与E7代谢的主要亚酶.实验结果显示E7在人、犬、食蟹猴和大鼠4个种属的肝微粒体中体外代谢半衰期711/2分别为57.75,69.30,16.90,30.13min;体外固有清除率分别为0.0048,0.0040,0.016 4,0.009 2 mL·min-1·mg-1.推测E7在人和犬肝微粒体中代谢速率相近,均比较慢;在猴和大鼠肝微粒体中代谢速率相近,均比较快;代谢速率存在明显的种属差异.CYP2E1,CYP2A6,CYP1 A2和CYP2D6均可能参与代谢E7,而多态性的CYP3 A4对其的代谢贡献较小.
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UPLC-MS/MS研究披针灰叶素B在不同种属肝微粒体中的代谢稳定性及代谢酶表型
应用体外肝微粒体孵育体系,研究披针灰叶素B(lanceolatin B)在大鼠、人、比格犬、猴肝微粒体中的代谢稳定性及体外代谢参数,确定主要代谢披针灰叶素B的CYP酶表型.将披针灰叶素B与不同种属肝微粒体共同孵育,应用UPLC-MS/MS检测孵育液中披针灰叶素B的含量,考察其代谢稳定性与体外代谢动力学参数.将披针灰叶素B与各CYP450同工酶CYP2E1,2C19,1A2,2D6,2C9,3A4,2A1的特异性抑制剂共同孵育,确定其代谢酶表型.研究结果显示,披针灰叶素B在人、比格犬肝微粒体中不代谢,而在大鼠与猴肝微粒体中可代谢,它们的体外半衰期(T1/2)与固有清除率(CLint)分别为11.57,8.07min和0.12,0.17 mL.min-1 ·mg-1,结果没有显著性差异;披针灰叶素B在肝微粒体中的代谢存在种属差异,在大鼠肝微粒体中由多个酶共同参与代谢,其中CYP1 A2酶的作用强,是主要代谢披针灰叶素B的酶.
关键词： 披针灰叶素B 肝微粒体 代谢稳定性 酶表型 UPLC-MS/MS
