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酒精性肝病线粒体损伤分子机制的研究进展
酒精性肝病(ALD)是一种长期酗酒所致肝脏疾病.线粒体是乙醇攻击的首要对象,其分子机制涉及氧化应激、渗透性转运、线粒体蛋白质及DNA损伤、缺氧等多个方面.本文主要从三个方面讨论酒精性肝病线粒体损伤的分子机制,这有助于从分子水平探讨其发病原理,利于新治疗方法的研究.
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表观遗传干预重振Klotho抗肾脏纤维化
肾脏纤维化是慢性肾脏病的特征性病理改变,临床缺乏有效治疗措施.肾脏特异抗衰老蛋白Klotho具有显著的抗肾脏纤维化作用,但在肾脏纤维化发生发展中受异常表观遗传修饰影响而持续下调,是防治肾脏纤维化的关键潜在靶点.笔者针对靶向干预Klotho缺失抗肾脏纤维化进行了一系列研究,首先确定了转化生长因子β(TGFβ)是导致肾脏纤维化Klotho下调的主要致病因子:TGF-β通过抑制miR-152和miR-30诱导DNA甲基化酶1/3a异常高表达,继而导致Klotho启动子超甲基化和Klotho沉默.接着发现中草药成分大黄酸和去乙酰化酶3(HDAC3)抑制剂能够分别通过抑制异常表达的DNA甲基化酶1/3a,缓解Klotho启动子超甲基化,及促进PPARγ240/265赖氨酸位点乙酰化修饰强化对Klotho的正向调控作用,进而恢复Klotho蛋白水平,并有效缓解肾脏纤维化及相关的慢性肾脏病和骨质病理损害.终研究揭示了肾脏纤维化Klotho下调的表观遗传特征和有效干预策略,为重振Klotho治疗肾脏纤维化及相关疾病提供了新的设计思路.