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新型免疫抑制剂FK520的功能研究
探讨新型药物FK520的免疫抑制功能.以ConA非特异性多克隆活化淋巴细胞,研究FK520对该增殖的免疫抑制效应;用尼龙毛柱分离OVA(卵清蛋白)TCR转基因小鼠T淋巴细胞后,以OVA323-339肽致敏的抗原提呈细胞刺激该T淋巴细胞增殖,研究FK520对抗原特异性T淋巴细胞增殖的免疫抑制效应;将20只5周龄NOD小鼠随机分为两组,每周分别给NOD小鼠肌肉注射FK520或溶剂2次,每次给予FK520药物10 mg/kg或相同体积溶剂,观察FK520对NOD小鼠体重、血糖及胰岛炎的影响.结果显示,FK520体外不仅能显著抑制淋巴细胞非特异性多克隆活化增殖,而且能抑制抗原特异性T淋巴细胞增殖,该免疫抑制效应具有量效依赖关系.体内注射FK520能显著降低NOD小鼠IDDM发病率(P＜0.05),推迟小鼠IDDM的发生.上述结果表明,FK520具有显著的免疫抑制效应和潜在对自身免疫性疾病的治疗作用.
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含氮大环内酯类免疫抑制剂的生物合成
目的 FK506,FK520,西罗莫司是一类结构类似的含氮大环内酯类免疫抑制剂,它们由PKS/NRPS多酶体系合成.本文综述了FK506,FK520,西罗莫司生物合成的一些研究结果.
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以FK506结合蛋白52为靶点的高通量药物筛选模型的建立及应用
目的 发现新的FKBP52抑制剂类药物,建立以人FKBP52为靶点的高通量药物筛选模型.方法 通过大肠埃希菌表达系统重组表达FKBP52蛋白,并进行纯化.基于FKBP52的肽基-脯氨酰顺反异构酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase,PPIase)的活性特性,建立FKBP52高通量药物筛选体系.对本公司化合物库中的31558个放线菌及真菌次级代谢产物粗提物进行筛选.结果 成功构建重组表达菌株BL21 (rosetta)/pET-30a/FKBP52.纯化后的重组表达人FKBP52蛋白纯度大于90％,并具有很好的PPIase活性.阳性药FK506能剂量依赖地抑制FKBP52活性,IC5o为12.035ng/mL.筛选得到121个抑制率大于80％的样品,其中11株放线菌的次级代谢产物中含FK506,6株放线菌的次级代谢产物中含FK520,7株放线菌的次级代谢产物中含雷帕霉素.对随机抽取的100块96孔板筛选数据进行统计,模型的信号/本底比平均值为2.35±0.26,Z'因子平均值为0.78±0.1.结论 本研究成功建立了人FKBP52抑制剂高通量药物筛选模型,该方法具有快捷、灵敏度高、稳定性好的特点,不仅可以快速进行新FKBP52抑制剂的筛选,还可以实现对FKBP52已知抑制剂如FK506、FK520和雷帕霉素等产生菌的定向筛选.
