大量证据表明，脂蛋白相关磷脂酶A2(LpPLA2)在动脉粥样硬化的发生、发展以及进展为心血管并发症的过程中起着重要作用。LpPLA2可以结合和水解脂蛋白，产生脂质调节物，修饰脂质颗粒，这是它在血管炎症反应和动脉粥样硬化过程中起作用的分子基础。经其调节的低密度脂蛋白(LDL)有潜在的促粥样硬化作用。本文主要对LpPLA2循环水平对心血管病有无预测价值，对斑块稳定性有无影响，以及LpPLA2抑制剂的新进展进行阐述。

　　1 Lp-PLA2的生化特点和作用机制PLA2s根据所在位置不同分为胞浆酶(包括Ca 依赖型、非Ca 依赖型和细胞内血小板活化因子乙酰水解酶)和胞外酶(包括与脂蛋白相连的PLA2如LpPLA2、分泌型一sPLA2)l2j。LpPLA2是一种非Ca 依赖型，相对分子质量45 000的分泌蛋白质。血浆中此酶主要由单核细胞源性巨噬细胞、T淋巴细胞和巨细胞分泌。人体内的LpPLA2大部分与LDL相连，尤其是颗粒小，密度高的LDL。

　　还有一小部分与高密度脂蛋白(HDL)相连。据估计大约有0．1的脂蛋白颗粒与此酶相连。IPLA2因其能水解血小板活化因子(PAF)被命名为血小板活化因子乙酰水解酶(PAFnAH)。除了PAF，此酶对极性磷脂有较强的特异性，可以水解短链磷脂和氧化磷脂(ox-PL)。这提示了Lp-PLA2有消耗脂蛋白中的ox-PL的特殊作用。另外，Lp-PI A2催化生成的溶血卵磷脂(Lyso-PC)和氧化非酯化脂肪酸(OXFFA)都是促炎促凋亡的脂质调节物。LDL将脂类运到各组织提供能量，LDL进入内皮下被氧化修饰(oxLDL)，随后其携带的PLA2被激活，PLA2分解oX-LDL产生LysoPC和oX_FFA。OXLDL能直接吸引循环中的单核细胞进入动脉壁，在集落刺激因子刺激下转换为巨噬细胞，吞噬ox-LDL，形成泡沫细胞，促进粥样硬化。LysoPC和OXFFA被巨噬细胞和平滑肌细胞吞人，两种细胞凋亡后释放吞噬的脂质，形成脂质池。LysoPC和ox-FFA还通过诱导趋化反应，内皮功能紊乱和促进平滑肌细胞死亡发挥促粥样硬化作用。

　　2 Lp-PLA2与冠心病W OSCOPS (THE W est Of Scotland CoronaryPrevention Study Group)L3 关于Lp PLA2循环水平与冠心病(CHD)发病风险成正相关的报道引起了人们对LpPLA2作为心血管病风险标志物的关注。并发现LpPLA2的水平与冠心病发病风险之间的相关性不受其他冠心病危险因素(如年龄、收缩压、脂蛋白水平)的影响。由此提示LpPLA2的水平可以作为评估冠心病发病风险的一项指标，抑制LpPLA2活性可作为除调脂外新的治疗靶点。

　　2．1 对健康人群未来发生冠心病的预测Daniels等 测定了1077名健康老年居民LpPLA2基线水平，并调查了16年后心血管事件发生情况，经多变量比例风险回归模型分析，在调整了年龄、性别等因素后发现，位于LpPLA2水平后3个四分位的冠心病发病风险相对于第1四分位增加了66 、8O 、89 。Tsimikas等 进行了一项前瞻性研究，对765名(年龄在45～84岁之间)健康人进行平均10年的随访调查，在调整了年龄、性别、LDL水平等因素后，经COX风险回归分析，结果显示，发生心血管事件人群的LpPI A2基线水平比未发生心血管事件的高(884±196)mmol／min／L对(771±192)mmol／min／L。但是LpPLA2基线水平高的平均年龄也偏大，年龄对LpPLA2和心血管事件都有影响。Rana等 分析了腰围、活动量与多种炎性物质如C一反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原、sPLA2、脂联素等之间存在相关性，是冠心病发生的独立危险因素，但LpPLA2的活性水平与腰围、活动量无明显相关，与冠心病发生风险增加也不相关。考虑到(EPIC)一Norfolk研究所选对象为腹型肥胖者，增加了冠心病的易患因素，有可能缩短冠心病的发生时问，因此对LpPLA2的水平与心血管事件发生之间的关系产生了影响。LpPLA2基线水平对健康人群未来发生心血管事件的预测价值还有待进一步研究。

　　2．2 LpPLA2与不同类型冠心病

　　2．2．1 稳定性心脏病患者的LpPLA2 LpPLA2基线水平对稳定性心脏病患者有预测价值的结论比较一致。该病是指急性心肌梗死>6个月，经皮冠状动脉介入治疗术后>6个月，冠脉搭桥术后>6个月，或冠脉造影显示狭窄>70 ，递增型心绞痛或静息心绞痛者除外。Sabatine等l8 对3766例稳定型心绞痛患者进行平均4．8年的随访，经过对多种传统心血管危险因子和超敏CRP(hs-CRP)的调整分析，发现LpPLA2水平较高的患者有更高的心源性死亡率，心肌梗死、冠脉血运重建、不稳定型心绞痛或中风发生率。Lp_PLA2水平升高能更准确的预测非致命性不良心血管事件(尤其是不稳定型心绞痛和冠脉血管重建)。有关Lp-PLA2的数量或活性的测定，表明两者互相关联，相对于LpPLA2的数量而言，LpPLA2的活性与脂质间的联系更密切，更能精确反映出PLA2在不同脂蛋白中的分布，该研究显示Lp-PLA2活性或数量每增加1个标准差，稳定的血管病变患者其冠心病、缺血性中风的危险率明显增加 。

　　2．2．2 急性冠脉综合征患者的Lp-PLA2 FRISCⅡ和GUSTOIV[1叩研究分别选取1 362 904例急性冠脉综合征(ACS)患者与435名健康者作对比，结果显示Lp-PLA2的水平与胆固醇、LDL、hs-CRP水平明显相关，分析发现30 d(GUSTOIV)和18O d(FRISC II)时低中高三分位Lp-PLA2的水平与死亡和心肌梗死发生率无关，1年时FRISC 1I死亡率在低中高三分位分别是4．2 ，4．2 9／6，4．8 ，GUSTOⅣ的分别是7．0 ，8．3 ，9．6A。从以上数据可以看出LpPLA2的水平对未来心源性死亡发生率的预测与时间相关。Ostadal等 采集51例ACS患者发病时、第一天清晨、第二天清晨的血液，LpPLA2平均水平分别为(264．6± 19．1)ng／ml、(193．2± 14．4 )ng／ml、(189．8±22．6)ng／ml，此后LpPLA2维持在一个稳定水平。LpPLA2由巨噬细胞、泡沫细胞、肥大细胞、T淋巴细胞分泌，ACS发病初期LpPLA2水平的变化，一定程度上反映了炎症反应的变化。该研究的局限性是样本数量小，在发病起始给予强化他汀治疗，有可能对结果产生影响。但该研究提示，AMI急性期由于炎症反应LpPLA2水平会有明显波动，研究预测的价值时需避开波动期。另外发现，稳定性心脏病患者随访时间要长于不稳定性心脏病患者，这对预测价值的评估有很重要的影响。

　　2．3 LpPLA2与斑块Lp PLA2血浆水平与斑块的研究相对较少。

　　Liu等通过冠脉造影将113例患者分为稳定型心绞痛组和不稳定型心绞痛组，分别行血管内超声(IVUS)检查，评估斑块稳定性，发现血浆LpPLA2水平与斑块偏心指数和纤维帽厚度相关，可用于提示心绞痛的程度。Extended-ESTABLISH 试验。 测定40例ACS患者入组时和他汀治疗6个月后Lp-PLA2水平和斑块体积，结果显示6个月后斑块体积缩小与Lp-PLA2水平改变明显相关(458．6±166．7)IU／L对(378．4±158．5)IU／L(P<0．001)和(82．2±34．8)mrn-对(77．3±33．1)m (Pd0．001)，提示LpPLA2可作为ACS患者斑块缩小的血液标志物。

　　ACS患者包括不稳定型心绞痛，非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死，Ostadal等 的研究显示，ACS早期(48 h内)LpPI A2水平有明显变动，不能排除他汀类药物影响，同样也要排除LpPLA2水平变动与炎症反应的变动相关。

　　3 LpPLA2的抑制剂Darapladib是一种作用于LpPLA2丝氨酸残端活性位点的高选择性复合物。对心血管风险标志物如LpPLA2活性、白介素一6(IL一6)和hsCRP水平有影响。959例接受阿托伐他汀治疗的冠心病患者被随机分为4组，darapladib 40 mg组、80 mg组、160 mg组和安慰剂组。结果显示darapladib抑制LpPLA2活性程度与剂量相关。在胆固醇水平不同前提下，高剂量抑制效果达66%。160mg组IL一6活性减少12．3%，但hsCRP水平相对于安慰剂组无明显改变。

　　另一项研究IBIS一2临床试验，330例经冠脉造影确诊为冠心病的患者随机分为darapladi160 mg组和安慰剂组，12个月后，darapladib组LpPLA2活性降低了59%，但对CRP无影响，与上项研究结果一致。在主要终点经血管内超声发现，两组间斑块形态无明显改变，但darapladib组斑块坏死核心的增加受到抑制，提示其对斑块稳定性可能有影响。

　　Darapladib对Lp-PLA2活性和斑块坏死核心的影响是否引起不同的临床预后仍未知，有待已进展到第Ⅲ阶段的两项临床试验STABILITY(该实验包括15 000余例稳定型心脏病患者)和SOUI)ITIMI52(包括11 500例ACS患者)的结果。

　　4 总结关于LpPLA2与心血管事件关系的临床研究已有很多，大多提示两者之间存在相关性，可用于预测未来心血管事件发生率及死亡率。但仍有很多亟待解决的问题。各研究对LpPLA2水平的测定结果有差异，稳定性心脏病患者LpPLA2平均水平是222．4 ng／ml，未来发生心血管事件的健康人的基线水平是(538±180)ng／mlHJ，未来未发生心血管事件的健康人的基线水平是(494±167)ng／mlE ，所以需要确立正常人群各种族、各年龄段的LpPLA2水平，并统一测定方法，统一测定数量或活性。心肌梗死急性期LpPLA2水平的波动需进一步确定。LpPLA2抑制剂的研究将有明确LpPLA2是否有致动脉粥样硬化的作用，为心血管病的治疗提供新途径。