1.IBD的病因IBD的病因与发病机制至今未完全明确，多认为是多种因素如遗传、感染、免疫异常及环境等相互作用引起。

　　1．1遗传因素IBD有明显的家族聚集性，其中一级亲属中患有IBD的人群中，UC和CD发病率分别是普通人群发病率的2倍和5倍。单卵双生子同患UC或CD的一致性高达37．3％和10％，双卵双生子则分别为7％和3％。UC和CD均为多基因疾病。目前较多证据表明，3、7、12号染色体的某些区域与IBD有联系，2、6号染色体与UC易感相关，16号染色体与CD易感相关。

　　1．2免疫因素在IBD发病的免疫因素中，获得性免疫较先天性免疫占更为主要的地位，且对组织造成的损伤更大。

　　外源性微生物的入侵破坏肠道原来的正常菌群。在先天性免疫系统监视下，激发自身免疫系统。中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞的激活与募集增强局部免疫应答；NK细胞则增强抗微生物因子，减弱炎症反应。有研究显示，在IBD的发病过程中，巨噬细胞和上皮细胞的激活启动了免疫反应，而T细胞活化则使炎症反应放大和慢性化。IBD患者黏膜固有层的免疫细胞对刺激可作出特异性反应，以Thl细胞为主的黏膜免疫应答发展为CD，而以Th2细胞为主的黏膜免疫应答则在UC中占优势。在细胞因子调节作用下，Thl／Th2平衡关系是影响IBD发病的一项重要因素。如果细胞因子失调可由Thl／Th2紊乱引起并反馈性地加重Thl／Th2失衡，形成恶性循环。

　　1．3其他因素有证据表明，IBD发病与精神心理压力有关，这可能与机体的神经体液调节有关系。另外，非甾体抗炎药(NSAID)、口服避孕药等也可诱发IBD。非类固醇抗炎药物可增加白细胞的黏附和聚集，减少前列腺素产生，从而加重UC病情。有口服避孕药史的人群比未服药人群IBD发病危险率高数倍。此外，种族和环境因素对IBD的发病也有一定影响。

　　1．4UC与CD的差异UC与CD的具体病因至今未完全明确，目前对两者病因学较为统一的观点是具有遗传易感性的个体，在环境因素的作用下，激发自身肠道黏膜免疫反应，从而导致炎症的发生。两者的主要不同之处在于：UC是局限于结肠部位，呈连续性分布黏膜层溃疡性病变；CD则可能发生于肠道任何部位，呈局灶透壁性肉芽肿性病变。

　　2.TLR／MyD88信号通路作用机制

　　2．1TLR家族及其功能Toll蛋白早是在果蝇体内发现的，它是果蝇胚胎发育过程中必须的成分蛋白，调节果蝇的背腹部体轴的发育。20世纪90年代中期，人们发现该蛋白还具有受体功能，Toll蛋白能感受到入侵的病原体，并且在此基础上使果蝇分泌多种抗微生物感染的多肽清除病原体，由于果蝇不具备获得性免疫系统，因此，由Toll介导的天然免疫就尤为重要，Toll样受体(Tolllikereceptor，TLR)由此得名。1997年Vollmer等首次发现与果蝇同源的人的Toll蛋白，并命名为TLR，目前已发现的TLR家族有13个成员。

　　TLR属于I型跨膜蛋白由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成。其胞外区结构由富含亮氨酸的重复序列组成，不同TLR之间的胞外区同源性较差，提示各个TLR分子的配体各有不同结构。TLR胞内区结构与白介素L受体1(interleukin．1receptor1，IL一1R1)的胞内区相似，称为TIR区(TLRVIL．R1homologousregion)。TLR1广泛分布于各类免疫细胞；TLR2、4、5分布于除T细胞、B细胞、NK以外的免疫细胞；TLR3特异性分布于树突状细胞。TLR4还可表达于人胚肾(HEK293)、心肌细胞、微血管内皮细胞、人气道上皮细胞、脂肪细胞和肠上皮细胞等。

　　病原微生物及其细胞壁均具有一类称为病原相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMP)的特殊结构，主要包括G一菌脂多糖(LPS)中的类脂A、G菌的肽聚糖(PGN)、脂磷壁酸等。TLR就是通过识别PAMP介导宿主相关细胞因子的分泌和天然免疫应答的产生，称为模式识别受体，不同的TLR所识别病原相关分子的侧重点不同。

　　TLR4主要识别LPS及具有保守类脂A结构的衍生物；TLR2可识别大部分现已发现的PAMP结构，如G菌的PGN、分枝杆菌和疏密螺旋体的脂蛋白、酵母菌和支原体的某些成分等。TLR9主要识别细菌的DNA中的非甲基化CpG基序。虽然各种TLR共享下游信号通路，但是，不同的配体却能导致同一种TLR产生不同的免疫反应?。目前，TLR在LPS作用下引起的免疫毒理学是研究的热点。

　　2．2髓样细胞分化因子88(myeloiddifferentiationfactor88，MyD88)的生物学性状MyD88是含有TLR结构域的接头蛋白，是TLR信号通路的下游信号因子，在TLR信号通路中有关键性的作用。结构上有3个功能区域：N端的死亡区(deathdomain，DD)约90个氨基酸；与Toll样受体同源结构域结合的羧基末端(约130个氨基酸)及C端的类似于IL一1受体胞质区的Toll区。死亡结构域与白细胞介素一1受体相关激酶(interleukon一1receptorassociatedkinase，IRAK)的死亡结构域结合，并引起IRAK的自身磷酸化，再经过一系列的激活反应，终引起IKB的活化，导致核因子-KB(NFKB)的激活和转位，炎性细胞因子的合成与释放，从而诱发机体本身的炎症反应过程。但是对MyD88进行缺失突变的研究表明，只有DD和中间区共同被表达才能激活NF-KB，其他的组合皆不能激活NFKB。

　　在非激活状态下，MyD88一Toll相关蛋白复合物(Tollinterractingprotein，Tollip)与MyD88下游激酶IRAK结合在一起。当TLR与配体结合被激活后，受体复合物将招募IRAK，使Tollip与二聚体解聚，IRAK进行自身磷酸化，进行信号传递。

　　2．3TLR／MyD88信号通路MyD88依赖性信号转导途径是TLR信号转导的共同通路(TLR3除外)。现有资料表明TLR2?347、9的信号转导均通过该途径完成。其中对TLR4介导的信号转导过程研究较清楚。目前已知由TLR4介导的信号通路包括MyD88依赖性途径和MyD88非依赖性途径。

　　MyD88依赖性途径主要包括两种作用方式：NFKB和JNK／SAPK。具体过程为：当TLR与PAMPs结合后，受体发生二聚化，此时胞质中Toll的TLR结构域与MyD88的羧基末端相互作用，MyD88用它的DD募集下游同样含死亡作用域IRAK家族结合，导致IRAK自身磷酸化。磷酸化的IRAK脱离MyD88与TRAF6(TNFRassociatedfactor，TRAF家族中的一员)结合，TRAF6活化引起两条不同途径的信号转导，即NF-KB和JNK／SAPK。前者的磷酸化激活I-KB激酶，导致I．KB的泛素化而从IKB／NF-KB复合物释放，NF-KB由此活化转位进核，导致一系列特定基因的表达，从而产生原发性致炎因子如TNF一、IL一1、6、8、10等，完成炎症的信号转导过程。而IL-1、IL-6和IL一8激活并使单核／巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞到达炎症部位，从而消灭病原体。

　　IRAK家族包括IRAK1、2、4和M，经研究表明，IRAK4是TLR介导的信号转导途径的重要成分，IRAK-M则对TLR信号通路发挥负性调节作用。在MyD88非依赖性途径中，LPS的刺激导致干扰素调节因子(IRF)-3的活化，进而调节下游信号转导。TIRAP(TLRdomaincontainingadaptorprotein)／Mal(MyD88·adaptorlike)具有与MyD88相似的C一末端，是MyD88非依赖性途径的另一个重要调节分子，对信号传递发挥重要作用，但是两者的具体作用机制尚待进一步的研究。3TLR／MyD88信号通路与IBD117研究表明，TLR2在正常肠道组织的表达水平极低，而在炎症肠道表达则升高。免疫组织化分析表明，在缓解期或活动期的IBD患者回肠末端TLR2表达较正常对照组明显升高或无变化。活动期IBD患者单核细胞表面的TLR2表达较正常对照组高。TLR3在IBD发病中的作用研究极少，曾有报道，UC患者肠道内皮细胞的TLR3表达跟正常对照组无差异，而在CD患者全身各组织中的TLB3表达均下降。

　　通过对肠道炎症的小鼠模型研究发现，TLR4在肠上皮细胞的修复过程中发挥重要作用，TLR4和MyD88基因摘除的小鼠表现出受损黏膜的自动修复，具体作用为减少肠道出血和结肠损伤，降低模型小鼠的死亡率。而对于使用广谱抗生素治疗或在无菌环境中饲养的小鼠，TLR4的天然配体大幅度减少，使得其肠道炎症的发病率随之下降。使用TLR4的拮抗剂(CRX一526)治疗后的小鼠，其肠道炎症反应明显减弱。正常人类肠上皮细胞表达TLR3和5基因，TLR2和4仅有极少量的表达。然而，在UC和CD患者肠上皮细胞中，TLR4基因表达显著增强。研究表明，IBD患者较正常对照组肠上皮黏膜的TLR4mRNA表达明显增加。流行病学研究也表明TLR4基因的表达与IBD易感性有密切的关系。

　　TLR5在肠上皮细胞(colonicepithelialcells，CECs)高水平表达，其配体是细菌鞭毛蛋白，当肠上皮屏障遭到破坏以后，CECs对鞭毛蛋白的反应显著增强。CD患者肠上皮对鞭毛蛋白的耐受力下降，而血清对细菌鞭毛蛋白的反应性则升高，导致肠道炎症的持续与加重J。TLR5基因摘除的小鼠可产生自发的肠道炎症，并且其体内促炎因子水平明显升高。这一结果表明，在正常人中，TLR5对肠道发挥保护作用，当肠道稳态在各种因素作用下遭破坏以后，则有可能发生炎症反应。

　　目前针对TLR9在IBD中的作用存在较大争论。有研究者认为，TLR9介导的信号通路抑制肠内炎症反应；而与之相反的研究结果显示，在大肠炎症模型动物中，TLR9表达明显升高，对炎症发生起促进作用。其具体机制有待深入研究。

　　肠道微生物与IBD的发病有密切的关系，正常人对自身菌群是耐受的，但在IBD发病过程中发生耐受缺失。弯曲杆菌数量异常在正常人体可诱发IBD；而在炎症肠道内，可加剧炎症反应。该结果证明IBD的发生与肠道菌群失调导致的病理变化有关。研究表明，IBD中TTJR4表达异常与LPS耐受有关。发现编码TLR4的LPS基因712位碱基发生突变，脯氨酸被组氨酸代替，机体对LPS的敏感性降低，G一菌无法穿过细胞膜并引起免疫反应。正常人肠道上皮细胞只有少量TLR4表达，不表达MD一2、CD14mRNA及CD14蛋白。但IBD患者整个结肠和回肠末端上皮过度表达TLR4。肠道炎症作用，使肠上皮直接暴露于大量的肠道菌群，同时肠壁的损伤使大量TLR4．CD14的巨噬细胞募集在黏膜区，增加了IBD患者对LPS的敏感性，从而触发TLR4／MyD88／NF·KB信号通路，导致NF-K过度激活。研究发现，MyD88缺失的小鼠对LPS敏感性降低。TLR4受体基因的错意突变，也可导致TLR胞外区对LPS感受的敏感性下降。丙酮酸激酶2(PYK2)属于酪氨酸激酶，其在巨噬细胞中大量表达，并且与巨噬细胞的活化及炎症应答密切相关。Cai等通过实验证明，巨噬细胞中PYK2的缺失，可减弱I-KB的磷酸化及表达量，使I-KB保持高浓度，以抑制由LPS所激发的NFKB和IL一1的活化，从而减弱炎症反应。由此可见，通过MyD88介导的TLR4／MyD88／NFKB信号通路在IBD具体致病过程中具有关键性作用，阻断MyD88的作用，将大幅度减弱IBD的炎症反应，甚至可以对IBD具有临床治疗的作用。

　　4展望TLR是机体内一个有很高保守性的基因表达产物，从果蝇到人都有TLR的表达。TLR介导的机体天然免疫应答反应参与在机体多种疾病过程中，如免疫性心肌病、系统性红斑狼疮、肾脏疾病以及IBD等，但现阶段对其具体的作用过程认识尚浅。MyD88是TLR信号通路中的关键因素，目前研究尚处于初期阶段。在与MyD88有密切关系的IBD的研究中，针对病人外周血中MyD88变化的研究尚未见报道。可以相信，随着对TLR／MyD88信号通路研究和认识的不断深入，针对该信号通路的某些环节进行干预以减弱其介导的炎症反应将成为今后基础和临床研究的热点。