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  1 AR产生的可能机制
  1.1 与环氧化酶的关系
  阿司匹林抵抗AR可能与血小板激活的替代途径、阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感、药物间的相互作用以及阿司匹林剂量过低等因素相关。到目前为止,很难用某一种机制解释清楚所有的AR现象,但不可否认的是AR存在一定的群体特征,也就是在不同的人群当中,不同的原因可能导致相同的特征结果。
  环氧化酶(cyclooxygen-ase, COX)存在两种异构体,即环氧化酶1(COX-1)和环氧化酶2(COX-2)。COX是花生四烯酸生成血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)和前列腺素H2(prostaglandin H2, PGH2)等前列腺素合成过程中的关键限速酶。阿司匹林的抗血小板效应,主要是通过使COX-1失活而达到抑制血栓素A2合成的目的。对于AR的研究,许多学者将眼光投向COX-2[2~4]。COX-2主要存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞以及血小板中。COX-2为诱导酶,可被细胞因子诱导激活,在多种病理情况下作用增强,是PGH2生成的另一条途径。即使接受阿司匹林治疗,COX-2产生的PGH2亦可恢复血小板生成TXA2的能力,并促进TXA2合成,从而诱导血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表达程度不同,而且COX-2也存在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞,如单核细胞和巨噬细胞。当有炎症刺激时,COX-2在有核细胞中的表达可增强10到20倍。阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1低170倍,因此,阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能发挥其抗血栓作用,这可能是血小板中存在较高浓度COX-2的患者发生AR的一个机制。
  对于此类患者群,祛除导致COX-2表达增强的诱因是较为理想的治疗措施,单纯增加阿司匹林的剂量是不可行的。理论上讲,可加用选择性COX-2抑制剂,如塞来考昔、罗非考昔 等,但由于两药合用的不良反应加大,且选择性COX-2抑制剂对心脑血管疾病的影响一直存在争议[5,6],故对选择性COX-2抑制剂还需谨慎使用。鉴于此种情况,可以选用一些能有效抑制血小板活性的中药及其有效单体与阿司匹林同用,以达到增效的目的,或作为阿司匹林的替代药,用于心脑血管疾病的二级预防。已有研究证实生姜中的提取物 非洲豆蔻醇,有很好地抑制血小板聚集的功效,可考虑作为阿司匹林的替代药[7],但这方面还需要做更多的研究和探索。
  1.2 药物间的相互作用
  在心血管事件的二级预防中,除服用阿司匹林外,病人常需同时服用降脂药、降糖药以及其他非甾体类抗炎药等,而这些药物与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用。对于诸如非甾体类药物布洛芬是否会对阿司匹林抑制血小板活性构成拮抗作用,研究发现布洛芬可以竞争性地阻滞COX-1,从而导致AR的发生[8]。但是新近研究又否认了这一指控[9],在健康受试者中,服用阿司匹林81 mg/次,1次/d,连续8 d,然后,随机分为两组,一组加服布洛芬400 mg/次,3次/d,连续 10 d ,另一组加服安慰剂,结果表明,布洛芬治疗组在对血栓素B2的抑制作用方面与安慰剂组相比,差异无统计学意义。因此必须认真去思考如下问题:(1)在心血管事件的二级预防中,单用阿司匹林是不现实的,多种药物共用是客观存在的;(2)相同的研究出现不同的结果,除了进一步考察研究方法和手段之外,群体之间的差异性、特征性是不可忽视的根本问题。
  1.3 与剂量的关系
  阿司匹林防治心血管疾病的有效剂量存在明显的个体差异[10,11],现在尚无充分证据说明阿司匹林抗血栓效应具有剂量相关性。在对心梗、中风等疾病的二级预防中,长期服用阿司匹林的推荐剂量为75~160 mg/d,对于急性事件,至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能[12]。由于个体差异的存在,目前所有的研究尚未形成一个最佳剂量。对于那些对阿司匹林敏感的群体,只需小剂量(50~75 mg/d)就可以达到防治目的,对于不甚敏感的人群,即使加大剂量,效果也往往很不理想。况且由于其胃肠道的副作用,单纯靠增加剂量是不可行的。另有研究发现,与普通的阿司匹林片相比,相同剂量的阿司匹林肠溶片生物利用度较低,这也可能是导致个体之间有效剂量不一致的原因之一[13]。此外,血小板的激活途径也是多样的,阿司匹林的阻断不能涵盖所有的途径。如有研究发现AR患者的血小板对腺苷二磷酸(adeno-sine diphosphate, ADP)极为敏感,并可被其激活,这可能是对AR的另一种解释[14]。
  2 AR的防治策略
  对于已出现AR的人群,可考虑联合其他抗小板药物或以其他药物替代。但其他抗血小板聚集药物,也存在着类似AR的同样现象,如氯吡格雷抵抗。另一方面,两种抗血小板药物联合应用,会使严重出血的危险性增高,且氯吡格雷等药的价格较高, 不适合长期服用,因此,联合应用其他抗血小板药物或替代用药也不是一种理想的方法。在此种情况下,我们可以在祖国传统医学中寻求解决的方法。由于阿司匹林抵抗的存在,使心血管疾病不能有效地预防和控制而反复发作,且多病程较长。久病入络,属于中医学络病的范畴,总属本虚标实,正虚阻络为基本病机。正虚多为脾肾亏虚,脾肾不足,运化失健,痰浊内生,血行滞涩,化而为瘀,浊瘀郁久还可化毒,最终痰瘀浊毒阻于络脉而致诸多疾病的发生。鉴于此病机特点,针对存在阿司匹林抵抗的人群,可以考虑结合具有扶正化浊,祛瘀解毒通络功效的中药进行治疗,发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势,对除血栓外的其他高危因素,如高血压、高血脂等,也可起到一定的综合控制作用。这样也许可以更大程度地解决AR问题,从而更有效地预防心血管疾病的发生。
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