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三种人冠状病毒纤突蛋白与人受体分子对接研究
[目的]通过对急性呼吸窘迫综合症冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)、NL63型冠状病毒NL63 (human coronavirus NL63,NL63-CoV)和中东呼吸道冠状病毒(Middle-East respiratory syndrome eoronavirus,MERS-CoV)纤突蛋白受体结合域(receptor binding domain,RBD)与人受体相互作用的蛋白质结构进行分析,探索计算机计算模拟技术在研究蛋白质-蛋白质相互作用中的价值.[方法]根据发表的蛋白质结构数据,使用ZDOCK软件包进行配体-受体分子对接模型构建,利用RDOCK软件包对分子对接结果进行评分.比较晶体结构数据和模型数据,以评分结果评价计算机模拟的效果.[结果]计算机模拟配体-受体分子对接研究结果显示SARS-CoV与hACE2对接复合物近天然构象模型16个、NL63-CoV与hACE2复合物近天然构象43个、MERS-CoV与CD26复合物近天然构象5个;对接模型与晶体结构贴合比对后主链间均方根偏差小值为0.291 (A),大值为2.011 (A).其中,SARS-CoV、NL63-CoV与hACE2相互作用通过单个位点的氨基酸残基间盐桥实现,而MERS-CoV与CD26相互作用通过两个不同位点残基间的盐桥作用实现.[结论]冠状病毒蛋白质-人受体分子对接模拟研究结果与已发表的分子生物学实验所得到结果一致,提示通过计算模拟的方法可以实现病毒入侵机理的初步探索.然而在模拟实验过程中,如果有分子生物学实验数据支持,计算机模拟研究将更高效、准确和稳定.
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评价不同的打分函数对虚拟筛选β-分泌酶抑制剂富集率的影响
目的 研究多种打分函数对计算机虚拟筛选β-分泌酶(β-secretase,BACE-1)抑制剂的影响.方法 采用分子对接软件Surflex虚拟筛选了50个BACE-1的抑制剂和9950个无活性分子,同时应用5种打分函数对筛选的结果分别应用单个打分函数和多个打分函数组合得分排序.结果 单独以Surflex_score一个函数抽提对接后的结合模式再进行打分排序后富集率为40,将Surflex_score和D_score两个函数组合后排序可获得48的富集率.结论 组合多种不同的打分函数比单个打分函数打分能获得更多的活性化合物.
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侧链能量在蛋白质对接优化中的应用
一般的蛋白质对接程序能够提供大量的待选构象,但其中仅含有少量的正确构象.现在对接的主要工作在于如何从这些大量构象中挑出正确构象.我们先前的研究工作证明蛋白质界面比非界面表面具有更高的能量.在这里,我们使用由Chen等人提出的一个用于检验、设计对接程序的蛋白质复合物标准库中的非抗原-抗体复合物,将侧链能量运用到对接中,并比较了侧链能量和残基配对倾向性、残基组成倾向性、残基保守性在对接中的表现.单独使用这四项的正确构象的平均百排分位排序分别为:38.6±19.6、26.3±20.8、22.7±16.6和37.8±26.1,但是对于个别蛋白,侧链能量的表现要优于其它的三个参数.我们将四个参数综合起来考虑,发展了一个新的打分函数,平均百排分位排序为22.2±7.8,并且提高了筛选效率.
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蛋白质-核酸对接方法研究进展
分子对接技术作为预测蛋白质-核酸复合物结构的有效方法,为研究在生物学过程中蛋白质-核酸的相互作用提供了重要的工具.本文首先分析了当前蛋白质-核酸对接研究中的主要困难,例如构象变化和核糖磷酸骨架的带电性问题.然后从构象搜索、打分函数、柔性策略三个方面比较和总结了蛋白质-核酸对接中主要的计算方法.后回顾了蛋白质-核酸对接计算模型的应用,并对未来的工作进行了展望.
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基于快速傅里叶变换的蛋白质-蛋白质对接程序的研究进展
蛋白质-蛋白质相互作用与识别的研究是分子生物学领域的重要课题.然而由于蛋白质分子巨大,即使将蛋白质看成刚体,在没有指导信息的情况下,系统地搜寻和评估上亿个可能的对接取向十分困难,人们为了解决这个难点,发展了许多搜寻算法,快速傅里叶变换(Fast fourier transform,FFT)便是其中为流行的算法之一.而打分函数与蛋白质对接结果的准确性密切相关,也是蛋白质-蛋白质对接的难点之一.该文概述了基于快速傅里叶变换的蛋白质-蛋白质对接程序的一般过程.同时,概述了使用与FFT算法的打分函数的一般特征,并且以形状互补、静电力、去溶剂化和统计势能3类介绍了典型的FFT算法下的打分函数.
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蛋白质分子柔性对接方法研究进展
细胞内的很多重要生理过程,如细胞信号转导、免疫反应、基因复制、转录、翻译以及细胞周期调控等,都是通过蛋白质复合体或蛋白质分子间相互作用来完成的,因此要充分理解和认识这些复杂生理过程,必须要解析蛋?鞍白质复合物结构并了解蛋白质相互作用过程发生的构象变化.然而当前研究结构的实验方法如X-射线衍射和核磁共振等,尚难以解析蛋白质复合物的结构,这使得理论模拟方法受到了越来越多的重视,并迅速发展和应用.早期蛋白质-蛋白质对接或蛋白质与小分子对接算法中,大都将目标蛋白简化处理为刚性分子,显然这种刚性简化过程可能会造成预测结果的很大偏差,随着计算机处理能力的增强,对蛋白质柔性进行处理的算法也得到了较大的发展.该综述主要介绍将分子柔性引入到对接中的一些新的思路和进展,包括在CAPRI中成功应用的一些方法工具,并就如何恰当地处理分子柔性和构象变化做阐述,同时提出了现阶段仍然面临的挑战以及未来解决的方向.
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ROC曲线分析在评价计算机虚拟筛选β-分泌酶抑制剂中的应用
目的 将ROC曲线分析应用在计算机虚拟药物筛选研究领域中.方法 利用分子对接软件Surflex以β-分泌酶的三维晶体结构为靶,虚拟筛选50个抑制剂和9 950个无活性化合物,利用5种打分函数(Surflex.score,D.score,G.score,PMF.score,ChemScore)对筛选结果打分排序,应用ROC曲线分析打分排序后的结果.结果 ROC曲线分析出利用D.score打分函数得出的曲线下的面积(AUC)大,为0.935;如果特异度作为优先考虑因素时,应用Surflex.score打分函数可以获得多的活性化合物;如果灵敏度作为优先考虑因素时,应用D.score打分函数可以获得多的活性化合物.结论 ROC曲线分析同时考虑到了灵敏度和特异度,在计算机虚拟药物筛选过程中,可以根据实际情况设定打分函数的阈值,获得尽可能多的活性化合物.
