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沃诺拉赞在急性肝损伤模型大鼠与正常大鼠体内药代动力学比较研究
肝脏疾病目前已成为我国高发性疾病之一,胃肠道出血是肝脏疾病常见的并发症之一,现临床常用质子泵抑制剂类药物进行治疗.沃诺拉赞作为一种新型的质子泵抑制剂,可能可以替代目前常用的兰索拉唑作为临床有效抑制胃酸的药物.本实验主要探索并研究了沃诺拉赞在四氯化碳诱导的急性肝损伤大鼠血浆中的经时过程及其主要代谢物的生成情况.结果表明,在急性肝损伤大鼠体内,沃诺拉赞暴露量显著高于正常大鼠,代谢物生成速率降低,这可能是由于肝损伤影响了酶活性及转运体活性导致的.本研究为今后临床对肝脏疾病患者的用药调整提供了一定的理论依据.
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沃诺拉赞的全球专利现状分析
为了帮助国内制药企业全面了解沃诺拉赞的相关专利现状,指引后续技术研发和产品的市场布局方向,增加市场竞争力.本文运用专利情报分析方法,依据检索所得的国内外沃诺拉赞相关技术的专利数据,对沃诺拉赞相关专利的申请趋势、技术生命周期、专利区域分布状况、重要申请人、专利技术主题、技术发展路线以及国内专利法律状态等因素进行了分析,并重点结合技术主题分析以及技术发展路线,明确了沃诺拉赞技术的研发热点以及空白点.通过上述专利分析,国内企业可以根据自身研发计划以及市场规划,提早进行专利战略布局,找准突破口,为抢占市场做好准备.
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沃诺拉赞在治疗幽门螺杆菌感染中的应用现状
幽门螺杆菌(Hp)是多种消化道疾病的重要致病因子,近年来由于耐药菌株的不断产生,Hp根除率越来越低.沃诺拉赞是一种新型抑酸药物,与传统根除疗法中质子泵抑制剂相比较,可以显著提高Hp根除率,但沃诺拉赞在根除Hp治疗领域中的应用还存在一些问题.此文就沃诺拉赞目前在根除Hp治疗中的应用现状和存在问题作一综述.
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钾离子竞争性酸阻滞剂——沃诺拉赞
沃诺拉赞为一新型口服钾离子竞争性胃酸分泌阻滞剂,由日本武田制药公司开发,在日本已获准用于治疗胃酸相关性疾病,包括腐蚀性食管炎、消化性溃疡、幽门螺杆菌的根除及预防阿司匹林或其他非甾体抗炎药所致的胃或十二指肠溃疡等.本文从理化特性、药效学、药动学、药物相互作用、临床疗效及不良反应等方面介绍沃诺拉赞.
关键词： 沃诺拉赞 钾离子竞争性酸阻滞剂 消化性溃疡 食管炎 幽门螺杆菌 -
富马酸沃诺拉赞的合成工艺
邻氟苯乙酮经溴取代得2-溴代邻氟苯乙酮,经丙二腈取代、酸化闭环得2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈,经脱氯、镍催化氢化得5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛,与吡啶-3-磺酰氯发生亲核取代反应生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛,与甲胺盐酸盐经还原氨化后与富马酸成盐得可逆性质子泵抑制剂富马酸沃诺拉赞,总收率25.5％(以邻氟苯乙酮计),纯度99.8％.
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富马酸沃诺拉赞的合成新方法
本研究报道了一条合成富马酸沃诺拉赞(1)的新路线.以价廉易得的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(2)为原料,与吡啶-3-磺酰氯发生亲核取代反应生成5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲腈(3),然后以次亚磷酸钠为氢源,经雷尼镍催化还原得5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(4),4与甲胺经还原氨化后再与富马酸成盐得1,总收率50.1％(以2计),纯度99.9％.该法中由化合物3制备4的方法未见文献报道.
关键词： 沃诺拉赞 钾离子竞争性酸阻滞剂 合成 -
新型抑酸药物钾离子竞争型酸阻滞剂研发进展
质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)的问世是酸相关性疾病治疗史上一个重要的里程碑.然而,此类药物存在着一些药动学与药效学上的缺陷.钾离子竞争型酸阻滞剂(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)以钾离子竞争性的方式、可逆性地结合于质子泵从而达到抑制胃酸分泌的作用并且具有多种优势.本文回顾了该类药物的研发经历、药理学特点及临床研究,并着重介绍了已上市的瑞伐拉赞和沃诺拉赞,以期为酸相关性疾病的药物治疗提供新的参考.
关键词： 钾离子竞争型酸阻滞剂 质子泵抑制剂 酸相关性疾病 瑞伐拉赞 沃诺拉赞 -
沃诺拉赞在根除幽门螺杆菌中的应用进展
钾离子竞争性酸阻滞药沃诺拉赞是一种通过抑制H+-K+-ATPase上的钾离子(K+)结合位点抑制胃酸分泌的新型抑酸药,在酸相关疾病,如消化性溃疡、胃食管反流病以及幽门螺杆菌(Hp)感染的治疗中有较好的疗效.
关键词： 沃诺拉赞 钾离子竞争性酸阻滞剂 幽门螺杆菌 -
LC-MS/MS法测定比格犬血浆中沃诺拉赞浓度及其毒代动力学研究
目的:建立LC-MS/MS法测定比格犬血浆中沃诺拉赞浓度,并进行毒代动力学研究.方法:40只比格犬按体重随机分为溶媒对照组(0.9％氯化钠注射液)和低(1mg·kg-1·d-1)、中(3mg·kg-1·d-1)、高(10mg·kg-1·d-1)剂量组,每组10只,雌雄各半.静脉推注给药,每天1次,连续4周.首、末次给药分别于给药前0h以及给药后1/12、0.5、1、2、4、7、10和24h经犬前肢内侧皮下静脉取血.用蛋白沉淀法处理血浆样品,LC-MS/MS分析.色谱柱:ODS柱(2.1 mm× 100mm,5μm);流动相:0.1％甲酸水溶液(氨水调pH至3.24)-乙腈(60∶40,v/v),流速:0.2mL·min-1;内标:兰索拉唑;MS源:ESI,正离子MRM模式检测;定量分析沃诺拉赞10 mg·kg-1和兰索拉唑的监测离子分别为m/z:346.30→315.20,m/z:370.30→252.30.应用DAS2.1软件计算毒动学参数.结果:沃诺拉赞在5～5 000 ng· mL-1线性范围内线性关系良好(r =0.999 6),定量下限为5ng·mL-1.批内和批间精密度(RSD)均＜7.7％,提取回收率均＞91.6％,基质效应在106％～114％间.内标提取回收率为(97.3±0.76)％,基质效应为(100.6±0.90)％.各项稳定性RSD＜4.7％.首次给药比格犬低、中、高剂量组的毒代动学参数分别为Cmax:(0.54±0.03)、(1.30±0.20)、(3.51±0.52) μg· L-1,AUC(0-24):(1.35±0.24)、(5.13±0.94)、(23.74±3.12)mg·h·L-1,t1/2:(1.77±0.30)、(2.37±0.29)、(3.71±0.39)h;末次给药比格犬低、中、高剂量组的毒代动学参数分别为Cmax:(0.53±0.09)、(1.44±0.26)、(5.05±0.64) μg·L-1,AUC(0-24):(1.29±0.25)、(4.92±0.97)、(25.25±2.96)mg·h·L-1,t1/2:(1.56±0.26)、(2.11±0.34)、(3.51±0.33)h.置信区间法评价结果显示,给药范围内沃诺拉赞的AUC(0-24)、AUC(1-∞)和Cmax的置信区间与判断区间部分重叠.结论:本方法灵敏度高,专属性好,稳定性好,结果准确,适用于毒代动力学试验中沃诺拉赞血样的分析.连续给药28 d后药物在比格犬体内无性别差异,无明显药物蓄积,且在1～10 mg·kg-1剂量范围内,药物是否具有线性药代动力学特征尚不能判定.
