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多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂抗肿瘤的研究进展
多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerases,PARPs]在DNA修复途径中起着至关重要的作用.近年的研究表明,根据“合成致死”机制,通过抑制PARP活性,可以有效增强BRCA-1/2缺陷的肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,导致肿瘤细胞凋亡.在以PARP为靶点的药物研究中,无论是单一用药还是与化疗药物联合用药,PARP抑制剂都显示出喜人的抗肿瘤效果.本文将针对PARP抑制剂在多种肿瘤治疗中的联合用药作一综述.
关键词： 多ADP核糖聚合酶抑制剂 合成致死 抗肿瘤 联合用药 -
合成致死策略在DNA损伤修复缺陷肿瘤中的研究进展
合成致死(synthetic lethality)指两个非致死性的非等位基因同时突变导致细胞死亡的现象,目前成为抗肿瘤新药物研究的一个热点.有DNA修复缺陷的肿瘤通过辅助DNA修复途径存活,因此靶向修复缺陷基因可极大提高肿瘤的治疗效果.如同源重组(HR)缺陷的肿瘤可以有效地针对目标使用DNA双链断裂剂.然而,并非所有同源重组修复缺陷的肿瘤的反应都相同,在此类型的治疗上,肿瘤细胞可能通过调用生化机制外排作用等降低药物作用或选择DNA损伤反应中的另一条通路而获得耐药性.本文针对有DNA损伤修复缺陷的肿瘤,从合成致死影响p53、周期检查及修复抑制敏感度的角度来进行概述,因此了解不同机制以应对可能出现的耐药,更有助于合成致死策略的新靶向疗法的制定.
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合成致死原理及其研究进展
合成致死研究起源于果蝇.1922年Bridges[1]首次观察到具有pd和Pdr双突变的果蝇不能存活.陆续报道的pd-pdr、fu-cv、K-pn-pn和Hnr3-ry6等系统均为影响果蝇眼睛颜色的基因.
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DNA双链断裂与同源重组修复的研究进展
DNA双链断裂（DSB）是细胞受到电离辐射后严重的DNA损伤，导致细胞凋亡、细胞周期阻滞以及DNA损伤修复。DNA损伤发生后，激活细胞内DNA损伤应答，启动DSB修复通路同源重组（HR）和非同源重组末端连接（NHEJ）。HR修复分为联会前期、联会期和联会后期，以姐妹染色单体为模板，进行无错误修复，是保护基因组完整性的主要机制。对IR导致的DSB HR和NHEJ具有互补关系，G2和S期HR是主要修复方式。HR是肿瘤发病风险、预后指标和治疗靶点，合成致死是HR用于肿瘤靶向治疗的重要机制。本文主要对DSB修复过程中所涉及HR修复通路中的分子机制、合成致死概念及其与NHEJ修复的关系作一综述，并探讨其成为转化医学研究和潜在临床应用的可能性。
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Olaparib靶向治疗晚期卵巢癌的研究进展
晚期卵巢癌患者预后较差,由于缺乏有效的治疗方案,卵巢癌的病死率一直居高不下.聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂是一种新型的肿瘤靶向药物,可利用合成致死效应使乳腺癌易感基因(BRCA)突变的肿瘤细胞因无法修复已损伤的DNA而死亡.Olaparib是目前研究为广泛的PARP抑制剂之一,在欧盟与美国相继上市,用于对铂类敏感、BRCA突变的复发性晚期卵巢癌的支持治疗.近年来,olaparib无论是在单药治疗还是在与细胞毒性化疗药物或分子靶向药物联合治疗晚期卵巢癌的临床试验中,都展现出良好的抗肿瘤效果,可提高患者的无进展生存期(PFS),且患者的耐受性较好,具有良好的应用前景.现就olaparib在晚期卵巢癌治疗中的作用机制、临床试验以及不良反应等方面进行综述.
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PARP抑制剂的临床研究进展
肿瘤细胞对化疗药物耐药是导致化疗失败的重要原因。肿瘤细胞DNA修复基因的过表达引起DNA损伤后修复并终导致了耐药性的产生。聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）是具有碱基切除修复功能的DNA单链损伤修复酶，由于其在肿瘤细胞内过表达并在肿瘤细胞DNA损伤修复过程中发挥着重要作用，被认为是肿瘤靶向治疗领域的重要靶点。近年来关于PARP抑制剂的研究屡见报道，发现PARP抑制剂不仅对放化疗具有一定的增敏效果，且在特定基因型瘤种中还具有显著的单独抗肿瘤效应。本文旨在对近年来PARP抑制剂的新临床研究进展进行综述。
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PARP抑制剂veliparib对Ishikawa子宫内膜癌细胞放疗增敏作用
目的 研究聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂veliparib对Ishikawa子宫内膜癌细胞放疗增敏作用,并探讨其可能发生机制.方法 体外培养人子宫内膜癌Ishikawa细胞,分为空白对照(control)、veliparib、放疗(RT)、veliparib + RT组,采用CCK - 8法检测veliparib对Ishikawa细胞10％抑制浓度(IC10)值和50％抑制浓度(IC50)值,克隆形成实验验证veliparib联合放疗的体外增敏作用;Western blot检测各组DNA损伤相关蛋白γH2AX表达.结果 veliparib对Ishikawa细胞IC10值为1. 7 μmol/L;IC值为133. 5 μmol/L;克隆形成实验测得veliparib放疗增敏比为1. 229;veliparib + RT组细胞中γH2AX显著高于RT组(P ＜0. 05).结论 研究结果 表明,veliparib对Ishikawa子宫内膜癌细胞有显著的放疗增敏作用,其机制可能与通过抑制DNA修复、增加DNA双链断裂损伤进而诱导细胞发生凋亡有关.
关键词： 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 子宫内膜癌 放射治疗 合成致死 -
PARP抑制剂与合成致死
随着人们对恶性肿瘤生物学认识的加深,一些新的抗肿瘤策略不断出现.例如之前已有基于肿瘤中的癌基因依赖现象的分子靶向疗法成功用于临床,而合成致死成为当下抗肿瘤药物发展的又一新的方向.研究表明,PARP-1与BRCA1/2之间为合成致死的关系.本文对PARP-1抑制与BRCAl/2缺陷如何构成其合成致死作用以及此作用在抗肿瘤中的潜在应用价值进行综述.
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多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶抑制剂抗肿瘤研究进展
多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶(PARP)在DNA修复中具有重要作用.在DNA同源修复障碍的肿瘤细胞中抑制PARP活性,可以引起基因组的不稳定乃至细胞死亡.基础研究证实PARP抑制剂能增强肿瘤细胞对化放疗的敏感性.在早期临床研究中,无论单一用药或联合化疗药物,PARP抑制剂都显示了在抗肿瘤治疗领域的潜力.
关键词： 聚ADP核糖聚合酶类 肿瘤 酶抑制剂 合成致死 -
PARP-1抑制剂和BRCA基因在乳腺癌治疗中的研究进展
多腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerases-1,PARP-1]和BRCA在DNA单链和双链修复途径中起着至关重要的作用.研究表明,根据"合成致死"机制,通过抑制PARP-1活性,可以导致BRCA-1/2缺陷细胞DNA损伤修复的障碍,终增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性,因此以PARP-1和BRCA为靶点联合用药,或者在BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌中使用PARP-1抑制剂,选择性杀死DNA修复缺陷的癌细胞,均显示出惊人的抗肿瘤效果.综述了联合PARP-1抑制剂和BRCA基因在乳腺癌放射治疗中的作用机制和临床研究结果,提出了临床策略中可能存在的问题以及未来发展方向.
