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程序性死亡受体-1/配体-1在软组织肉瘤中的研究进展
程序性死亡受体-1(PD-1)是CD28/细胞毒性T淋巴细胞相关性蛋白4(CTLA-4)家族成员,表达于活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞表面,与程序性死亡受体配体1(PD-L1)结合后能抑制T细胞增殖、活化和细胞因子的分泌,参与T细胞受体信号的负反馈调节.在正常状态中,PD-1/PD-Ls信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用;而在肿瘤发生时,该信号通路能抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生.该文就PD-1/PD-L1在软组织肉瘤中表达与预后的关系及生物学意义、PD-1/PD-L1表达的影响因素及相关药物研究进展进行综述.
关键词： 程序性死亡受体-1 程序性死亡受体配体-1 软组织肉瘤 -
PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及其临床应用
程序性死亡受体-1 (programmed death receptor-1,PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,与程序性死亡受体配体-1 (programmed death receptor ligand-1,PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化.在正常机体中,PD-1/PD-L1信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用;而在肿瘤发生时,PD-1/PD-L1信号通路能抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生.本文从PD-1/PD-L1的发现及其结构、信号通路的作用机制、PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用等方面进行综述.
关键词： 程序性死亡受体-1 程序性死亡受体配体-1 单克隆抗体 免疫逃逸 -
程序性死亡受体-1／配体-1在卵巢癌中的研究进展
程序性死亡受体-1（ PD-1）是CD28／细胞毒性T淋巴细胞相关性蛋白4（ CTLA-4）家族成员，表达于活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞表面，与调节程序性死亡配体1（ PD-L1）结合后能抑制T细胞增殖，参与T细胞受体信号的负反馈调节。研究表明，PD-1／PD-L1在卵巢癌患者中肿瘤细胞、单核细胞和T细胞的表达水平与预后呈显著相关性。文中就PD-1／PD-L1在卵巢癌中表达与预后的关系及生物学意义，PD-1／PD-L1表达的影响因素，相关药物研究进展以及针对卵巢癌的临床应用的可能性进行综述。
关键词： 程序性死亡受体-1 程序性死亡受体配体-1 卵巢癌 -
程序性死亡受体配体-1B细胞表位预测与分析
目的:预测和筛选程序性死亡受体配体-1(PD-L1)的B细胞表位,以期用于能够阻断程序性死亡受体(PD-1)和其配体结合的拮抗剂的研究.方法:以人和小鼠的PD-L1的全长氨基酸序列为基础,利用生物信息学方法,采用Hopp & Woods的亲水性方案、Zimmerman极性参数、Jameson-Wolf抗原指数方案和Emini表面可及性方案等,结合PD-L1的二级结构与其柔性区域对PD-L1的优势B细胞表位区段进行综合分析,建立3D模型,结合功能定位,进一步运用抗原指数分析预测,将人与小鼠的B细胞表位进行对比分析,并与多种实验动物进行同源性分析.结果:人和小鼠的PD-L1均为一型跨膜蛋白,均由290个氨基酸残基组成,相对分子质量均为33 kDa.人和小鼠PD-L1的胞外段分别位于N端的19~238和19~239.经综合分析,与PD-1、PD-L1结合相关的人和小鼠的B细胞优势表位可能分别位于其氨基酸序列N端的41~46、60~63、71~75和40~48、58~63、72~88区段,即KFPVEK、EDKN、EEDLK和RFPVERELDL、EKEDE、EDLKPQH肽段;同源性分析显示包含本研究所预测的表位的氨基酸序列在多种动物之间高度保守.结论:将生物信息学预测B细胞表位的方法与3D模型建立及功能定位的方法相结合,筛选出人和鼠各3条与PD-L1功能区相近的优势B表位,为阻断PD-1和PD-L1结合的拮抗剂的研究提供了理论基础.
关键词： 程序性死亡受体配体-1 B细胞表位 肿瘤 免疫疗法 -
乳腺癌中p53、PD-1和PD-L1的表达及相关性分析
目的 探讨乳腺癌中肿瘤细胞p53、肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)中程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)、肿瘤细胞及TILs程序性死亡配体-1(programmed death receptor ligand-1,PD-L1)表达的相关性,及与乳腺癌分子亚型的关系.方法 将94例乳腺癌分为四种分子亚型(管腔A型、管腔B型、HER-2过表达型、三阴型),采用免疫组化法检测p53、PD-1和PD-L1的表达,整理并分析数据.结果 p53、PD-1和PD-L1的阳性率分别为63.8％ (60/94)、21.3％(20/94)、29.8％ (28/94).p53与PD-1、PD-L1表达之间无明显相关性(r=0.067,P=0.517;r =0.006,P=0.952).PD-1与PD-L1的表达呈正相关(r=0.684,P＜0.001).四种分子亚型中,p53的阳性率分别为40.0％(12/30)、73.3％(22/30)、100.0％ (10/10)、66.7％(16/24),PD-1的阳性率分别为6.7％(2/30)、13.3％(4/30)、40.0％(4/10)、41.7％(10/24),PD-L1的阳性率分别为13.3％(4/30)、20.0％(6/30)、40.0％(4/10)、58.3％(14/24).不同亚型中p53、PD-1及PD-L1的表达差异均有统计学意义(P =0.003,P=0.005,P=0.002).p53在HER-2过表达型中的阳性率高.PD-1/PD-L1均在三阴型乳腺癌中的阳性率高.结论 p53与PD-1、PD-L1的表达无相关性.PD-1与PD-L1的表达呈正相关,且均在三阴型乳腺癌中表达高,提示阻断PD-1/PD-L1信号通路有望成为治疗三阴型乳腺癌的研究方向.
关键词： 乳腺肿瘤 P53 程序性死亡受体-1 程序性死亡受体配体-1 分子亚型 -
PD-L1阻断改善酵母多糖致伤小鼠脾脏耐受性 DC对T淋巴细胞活性的影响
目的：探讨酵母多糖致伤小鼠脓毒症病程发展过程中脾脏耐受性树突状细胞( dendritic cell, DC)的形成对脾脏T淋巴细胞免疫活性的影响,并通过程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-L1)抗体阻断PD-L1/PD-1途径改善耐受性DC对T淋巴细胞活性的抑制作用。方法采用酵母多糖腹腔注射的方法复制小鼠脓毒症模型。用磁珠法分离致伤小鼠脾脏DC和T淋巴细胞,测定脾脏组织中DC上PD-1、PD-L1、PIR-B的表达水平和分泌IL-12、IL-10的能力；检测脾脏T淋巴细胞增殖活性和IL-2的分泌水平。进一步将致伤组小鼠脾脏DC与正常小鼠脾脏T淋巴细胞混合培养,并加入PD-L1抗体,检测T淋巴细胞增殖活性及混合培养上清中IL-2、IL-12和IL-10含量。结果酵母多糖致伤后5天和12天组小鼠脾脏DC上PD-1、PD-L1及PIR-B的表达大幅上调,IL-12p70分泌减少,IL-12p40和IL-10分泌增加；脾脏T淋巴细胞增殖活性降低、IL-2分泌减少。在致伤组DC与正常T淋巴细胞混合培养体系中加入PD-L1抗体可减轻致伤组DC对T淋巴细胞增殖活性和分泌IL-2的抑制作用,并改善DC上IL-12p70、IL-12p40和IL-10的分泌能力。结论酵母多糖诱导小鼠脓毒症的病程晚期,脾脏耐受性DC的形成导致T淋巴细胞活性降低；PD-L1抗体通过干预PD-1/PD-L1途径改善T淋巴细胞和DC的免疫活性。
关键词： 酵母多糖 脓毒症 树突状细胞 T淋巴细胞 程序性死亡受体配体-1 -
补肾解毒方联合程序性死亡受体配体-1抗体对HBV转基因小鼠T细胞免疫应答影响的研究
目的:观察补肾解毒方联合程序性死亡受体配体-1 (PD-L1)抗体免疫,对HBV转基因小鼠特异性细胞毒性T细胞(CTL)细胞免疫应答的影响.方法:HBV转基因小鼠,使用补肾解毒方灌胃,PD-L1腹腔注射,共两周.检测小鼠脾脏淋巴细胞IFN-γ分泌水平、脾脏CD8+T细胞程序性死亡受体-1(PD-1)表达情况及脾脏HBsAg特异性T淋巴细胞体外杀伤活性.结果:免疫两周后,小鼠脾脏淋巴细胞IFN-γ分泌水平与脾脏HBsAg特异性T淋巴细胞体外杀伤活性,联合组明显高于PD-L1抗体组、补肾解毒方组及磷酸盐缓冲液(PBS)组,统计学分析差异均有显著性意义(P＜0.01或0.05).脾脏CD8+T细胞PD-1表达水平,联合组较PD-L1抗体组、补肾解毒方组及PBS组明显降低,差异均有显著性意义(P＜0.01或0.05).结论:补肾解毒方联合PD-L1抗体免疫,可显著提高HBV转基因小鼠体内HBV抗原特异性CTL活性,提高脾脏淋巴细胞分泌IFN-γ水平,能降低脾脏CD8+T细胞表面PD-1分子的表达.这种联合方法有利于恢复慢性HBV感染时T细胞的免疫功能,增强其免疫应答水平.
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程序性死亡受体配体-1促进食管癌细胞上皮-间充质转化的研究
目的 探讨程序性死亡受体配体-1(PD-L1)促进食管癌细胞Eca-109上皮-间充质转化(EMT)的作用机制.方法 选用人食管癌细胞Eca-109细胞,经转染重组慢病毒载体分别构建PD-L1下调表达(LV-PD-L1-shRNA)、PD-L1过表达(LV-PD-L1-WT-OE)、PD-L1胞内段缺失型过表达(LV-PD-L1-TN-OE)的稳定表达细胞株,以及对照组LV-NC及LV-Vector-Ctrl细胞株,经PD-1融合蛋白或对照IgG分别刺激上述5种细胞株,实时定量聚合酶链反应(Real-time PCR)检测EMT相关标物上皮型钙黏蛋白(E-cad)、神经型钙黏蛋白(N-cad)、E盒结合锌指蛋白1(Zeb1)和波形蛋白(Vim)等mRNA表达,Western blot检测EMT相关标物E-cad、N-cad、Zeb1、Vim等蛋白表达水平.结果 成功构建LV-PD-L1-shRNA、LV-PD-L1-WT-OE、LV-PD-L1-TN-OE、LV-NC及LV-Vector-Ctrl细胞株.mRNA水平,LV-PD-L1-shRNA与LV-NC比较,E-cad显著上调、N-cad、Zeb1及Vim显著下调(P＜0.05);LV-PD-L1-WT-OE与LV-Vector-Ctrl比较,E-cad显著下调、N-cad、Zeb1及Vim显著下调(P ＜0.01);LV-PD-L1-TN-OE与LV-PD-L1-WT-OE比较,E-cad显著上调、N-cad、Zeb1及Vim显著下调(P＜0.01).选用PD-1融合蛋白(5μg/ml)对LV-PD-L1-shRNA、LV-PD-L1-WT-OE、LV-PD-L1-TN-OE、LV-NC、LV-Vector-Ctrl等细胞株刺激24 h,结果表明,LV-PD-L1-shRNA与LV-NC比较,N-cad及Zeb1表达水平显著降低(P＜0.05),LV-PD-L1-WT-OE与LV-Vector-Ctrl比较,N-cad、Zeb1及Vim表达水平显著增加(P＜0.05),LV-PD-L1-WT-OE与LV-PD-L1-TN-OE比较,Zeb1及Vim表达水平显著增加(P＜0.05),但LV-PD-L1-TN-OE及LV-Vector-Ctrl经PD-1融合蛋白刺激后,差异无统计学意义.结论 食管癌细胞异常表达PD-L1与EMT密切相关,PD-L1分子胞内段在调节食管癌细胞EMT过程中发挥重要作用.
关键词： 程序性死亡受体配体-1 食管癌 上皮-间充质转化 -
PD-1/PD-L1抑制剂治疗淋巴瘤的研究进展
免疫检查点抑制剂已被批准用于多种难治性实体肿瘤的治疗,如恶性黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、肾癌等.其在复发/难治性淋巴瘤的治疗方面也展现出广阔的应用前景.程序性死亡受体-1及其配体(PD-1/PD-L1)通路是免疫检查点抑制治疗(checkpoint blockade therapy,CBT)的关键性通路之一.肿瘤细胞可通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞活性,阻断免疫应答,从而实现免疫逃逸,终促进肿瘤的发生、发展.新近研究发现PD-1/PD-L1通路在复发/难治性霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)和部分非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)中也发挥着重要作用.本文将简单介绍PD-1/PD-L1通路的生物学活性,总结针对该通路的免疫疗法在恶性淋巴瘤治疗中的研究进展.
关键词： 淋巴瘤 免疫检查点 程序性死亡受体-1 程序性死亡受体配体-1
