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共刺激阻断剂与雷帕霉素联合应用对移植胰腺存活的影响
目的 探讨共刺激阻断剂PD-L1Ig与雷帕霉素(rapamycin, RPM) 联合应用对大鼠移植胰腺存活的影响.方法 以F344大鼠为供体,Lewis大鼠为受体,各40只.Lewis大鼠先注射链脲佐菌素制备成糖尿病模型,随后建立原位胰腺移植模型.随机分为移植组、PD-L1Ig治疗组(PD-L1Ig组)、RPM治疗组(RPM组)和PD-L1Ig + RPM 组(联合组),观察各组术后血糖和移植胰腺病理改变、移植胰腺存活时间.移植后第7天各组处死2只大鼠,取受体与供体脾细胞做混合淋巴细胞反应(MLR).结果 移植后第1天血糖恢复正常,第7天移植组血糖较各治疗组明显升高(P＜0.01),各治疗组中以联合组降糖效果显著.PD-L1Ig组、RPM组的移植胰腺平均存活时间分别为(9.1±1.3)d和(12.5±1.2)d,较移植组的存活时间(5.2±0.7)d明显延长(P＜0.01);联合组的存活时间则长达(23.9±1.8)d,与其他各组差异显著(P＜0.01).移植后7 d, PD-L1Ig 组、RPM组移植胰腺有较多淋巴细胞浸润, 联合组移植胰腺淋巴细胞浸润很少.结论 PD-L1Ig与RPM联合应用可有效抑制细胞免疫应答, 干预排斥反应,显著延长大鼠移植胰腺存活时间.
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共刺激阻断剂细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4Ig基因修饰树突状细胞对移植肾存活的影响
背景:前期的研究表明,通过受体全身注射T细胞活化所需的B7/CD28共刺激信号阻断剂细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4Ig可以明显延长人鼠移植肾存活,但所需剂量大、影响范围广、特异性差,可能造成全身性不良反应.目的:为了提高细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4Ig治疗的靶向性,采用细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4Ig基凶对肾移植供、受体树突状细胞进行体外修饰,观察两种树突状细胞单独以及联合应用对移植肾存活的影响.设计、时间及地点: 随机对照动物实验.于2003-04/2004-07在解放军全军肾病中心实验室完成.材料: 肾移植供体为近交系Brown-Norway(BN)大鼠,受体为近交系Lewis大鼠,Wistar大鼠作为无关淋巴细胞供体.方法: 分离培养供、受体大鼠骨髓源性树突状细胞,以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4Ug基因重组腺病毒转染供、受体大鼠骨髓源性树突状细胞.构建大鼠肾移植模型,将单独的供、受体树突状细胞,混合的供、受体树突状细胞于肾移植前24 h经股静脉注入受体.以未注射树突状细胞的受体为对照.主要观察指标: ①移植肾存活时间.②术后20 d应用MTT法检测受体脾细胞对供体及无关抗原刺激反应程度.结果:与对照组比较,受体树突状细胞未能延长移植肾存活,但与供体树突状细胞联合应用时可使移植肾存活时间较单独应用供体树突状细胞时明显延长(P<0.01).注入供体树突状细胞与混合的供、受体树突状细胞大鼠的脾细胞对供体抗原刺激的反应均明显低于对照组(P<0.01),而对无关抗原刺激的反应与对照组无差异.结论:细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4Ig基因修饰的供体树突状细胞可以明显延长大鼠移植肾存活时间,受体树突状细胞无此作用,但两种树突状细胞联合应用可以使移植肾获得更长的存活时间.
关键词： 共刺激阻断剂 树突状细胞 肾移植 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4Ig -
环孢素对共刺激阻断剂延长移植肾存活效应的影响
目的:探讨环孢素(CsA)对共刺激阻断剂CTLA4Ig延长移植1肾存活效应的影响.方法:肾移植大鼠分为对照组(第1组)、CTLA4Ig组(第2组)、CsA+CTLA4Ig组(第3组)、CTLA4Ig+IL-2组(第4组)和CsA+CTLA4Ig+IL-2组(第5组),观察术后血肌酐(Scr)、移植肾病理改变、移植肾存活时间.结果:与第1组、第4组相比,第2组、第3组、第5组移植肾存活时间显著延长(P＜0.01),其中,第3组移植肾存活时间长(66.1±10.6)d;术后15天,第2组Scr显著低于第3组、第5组(P＜0.05);术后30天,第3组、第5组Scr显著低于第2组(P＜0.01);术后30天,第3组、第5组移植肾淋巴细胞浸润明显少于第2组.结论:CsA可增强CTLA4Ig延长移植肾存活的效应,对外源性IL-2逆转CTLA4Ig的效应具有抵抗作用.
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共刺激阻断剂CTLA-4Ig基因修饰的树突状细胞对移植肾存活的影响
目的探讨共刺激信号阻断剂CTLA-4Ig基因修饰的树突状细胞(dendritic cells,DC)对移植肾存活的影响.方法以BN、Lewis大鼠为肾移植供、受体;用CTLA-4Ig基因重组腺病毒转染供、受体骨髓源性DC使之表达CTLA-4Ig;将供、受体DC于肾移植前24 h经股静脉分别注入受体(设为组1、组2),供、受体DC混合后注入受体(组3),未注射DC的受体为对照组;观察各组移植肾存活时间,术后第20天,MTT法检测受体脾细胞对供体及无关抗原刺激的反应.结果与对照组相比,组1移植肾存活时间显著延长[(54.1±11.6)d vs(8.4±07)d,P＜0.01),组3移植肾存活时间延长更为明显(77.5±15.7)d,P＜0.001],组2移植肾存活时间无延长(8.1±0.7)d,P＞0.05.术后第20天,组1、组3脾细胞对供体抗原刺激的反应均明显低于正常对照(0.27±0.07)and(0.23±0.06) vs (0.74±0.06),P＜0.01,而对无关抗原刺激的反应与正常对照差异无显著性(0.68±0.04)and(0.71±0.05)vs(0.69±0.05),P＞0.05.结论CTLA-4Ig基因修饰的供体DC可以明显延长大鼠移植肾存活时间,而受体DC则无此作用,但两种DC联合应用可以使移植肾获得更长的存活时间.
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共刺激阻断剂与雷帕霉素联合应用对移植肾存活的影响
目的:探讨共刺激阻断剂CTLA4Ig与雷帕霉素(Rapamycin,RPM)联合应用对大鼠移植肾存活的影响.方法:肾移植大鼠分为对照组、CTLA4Ig组、RPM组和CTLA4Ig+RPM组,观察术后血肌酐和移植肾病理改变、移植肾存活时间.结果:与对照组相比,CTLA4Ig组、RPM组、CTLA4Ig+RPM组移植肾存活时间均显著延长(P＜0.01),其中,CTLA4Ig+RPM组移植肾存活时间长(76.5±17.1d),术后15天、30天该组血肌酐浓度低;术后30天,仍然存活的CTLA4Ig组移植肾显示较多淋巴细胞浸润,CTLA4Ig+RPM组移植肾显示很少淋巴细胞浸润.结论:共刺激阻断剂与雷帕霉素联合应用可有效抑制排斥反应,显著延长大鼠移植肾存活时间.
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CTLA4Ig转染供者DC对同种异体胰岛移植存活的影响
目的 探讨共刺激信号阻断剂CTLA-4Ig基因修饰的树突状细胞(dendritic cells,DC)对胰岛移植存活的影响.方法 以BN、Lewis大鼠为胰岛移植供、受体;用CTLA-4Ig基因重组腺病毒转染供、受体骨髓源性DC使之表达CT-LA-4Ig;将供、受体DC于胰岛移植前24 h经股静脉分别注入受体(设为组Ⅰ、组Ⅱ),供、受体DC混合后注入受体(组Ⅲ),注射生理盐水的为空白对照组(组Ⅳ);观察各组糖尿病鼠高血糖改善情况及存活时间,术后第20天,MTT法检测受体脾细胞对供体及无关抗原刺激的反应.结果 与对照组相比,组Ⅰ和组Ⅲ血糖维持正常时间和受体存活时间显著延长[组Ⅰ:(28.75±13.60)d和(35.38±13.21)d,P＜0.01;组Ⅲ:(41.25±13.74)d和(49.50±13.87)d,P＜0.01],组Ⅱ移植胰岛存活时间无延长[(8.75±3.33)d与(7.33±1.97)d相比,P＞0.05].术后第20天,组Ⅰ、组Ⅲ脾细胞对供体抗原刺激的反应均明显低于正常对照[(0.24±0.05)和(0.21±0.05)与(0.70±0.09)相比,P＜0.01],而对无关抗原刺激的反应与正常对照无显著差异[(0.66±0.07)和(0.66±0.07)与(0.69±0.05)相比,P＞0.05].结论 CTLA-4Ig基因修饰的供体DC可以明显延长大鼠移植胰岛的存活时间,而受体DC则无此作用,但两种DC联合应用可以使移植胰岛获得更长的存活时间.
