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神经肽Urocortin2对吗啡成瘾大鼠VTA神经元放电及DA能神经传递的影响
目的：明确神经肽urocortin2(UCN2)在吗啡成瘾中抑制丘脑腹侧背盖区( ventral tegmental area,VTA)神经活动的机制。方法建立吗啡成瘾大鼠模型,采用七管微电泳方法,电泳UCN2对吗啡成瘾大鼠VTA神经元自发放电的改变,及UCN2对多巴胺( dopamine, DA)能神经元簇发放电模式的影响,明确UCN2在VTA神经元中与DA存在汇聚作用。另外,给予促皮质激素释放因子( coticortropin-releasing factor, CRF)受体阻断剂及蛋白激酶 A ( protein kinase A, PKA)抑制剂,明确UCN抑制吗啡成瘾中发挥关键作用。结果 UCN2使82%(31/38)吗啡成瘾大鼠VTA神经元放电频率减慢,平均放电频率由微电泳前的(20．89±2．86) Hz减少到(13．66±3．93)Hz,给药前后放电频率降低具有显著性( P<0．01), UCN2抑制作用可被PKA抑制剂H89及CRF-2R阻断剂AST-2B取消。另外,微电泳UCN2可抑制吗啡成瘾大鼠VTA中DA神经元的爆发放电,AST-2B可增强 DA的兴奋效应。结论 UCN2与CRF-2R 结合后,通过PKA信号途径,抑制VTA内DA神经元异常放电,在吗啡类药物成瘾中发挥抑制作用,为其用于临床治疗阿片类药物成瘾提供理论依据。
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CCK-8对吗啡成瘾大鼠戒断症状及尾核内c-jun蛋白表达的影响
目的 从行为学、形态学角度,初步研究了八肽胆囊收缩素(CCK-8)对吗啡成瘾大鼠戒断症状及尾核(Cd)内原癌基因c-jun蛋白表达的影响.方法 采用动物行为学评估和免疫组化的方法,观察吗啡成瘾大鼠Cd内注入CCK-8 (10 mg·L-1,1 μl)对c-jun蛋白表达和戒断症状的影响.结果 ①吗啡成瘾组大鼠戒断症状与生理盐水对照组大鼠行为学相比有差异;②吗啡成瘾大鼠在戒断24 h 时,Cd内注入CCK-8可使戒断症状降低,在戒断40 h时戒断症状总分明显;③单纯吗啡成瘾组大鼠Cd内c-jun蛋白表达与生理盐水对照组大鼠相比下降,而注入CCK-8后c-jun蛋白的表达上升.结论 ①成功建立吗啡成瘾大鼠模型;② Cd内注入CCK-8可使吗啡成瘾大鼠的戒断症状明显减少;③ Cd内注射CCK-8可提高c-jun蛋白的表达.提示CCK-8能调控吗啡成瘾大鼠戒断症状的产生及Cd内c-jun蛋白的表达.
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多巴胺能神经传输在吗啡成瘾与应激性抑郁中的作用机制
吗啡成瘾可以引起多巴胺能神经传输功能改变,应激性抑郁与多巴胺能神经的功能降低有关,表明吗啡成瘾与应激性抑郁情感性精神障碍密切相关,他们可能具有一种或多种相同的神经生物学机制.从腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)到伏隔核(nucleus accumbens,NAc)、前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC)、杏仁核(amygdala,Amy)、海马(hippocampus,Hip)以及纹状体(striatum,ST)的多巴胺能神经传输功能紊乱,在吗啡成瘾和应激性抑郁中起着重要的作用.因此,该文对多巴胺能神经传输在吗啡成瘾和应激性抑郁中的作用机制进行综述.
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大鼠配对前经历吗啡成瘾及戒断对子代焦虑样行为产生的机制
目的 探讨亲代大鼠配对前经历吗啡成瘾及戒断对子代焦虑样行为产生的机制.方法 选用8周Sprague-Dawley大鼠(雌雄各半)建立吗啡依赖模型,自然戒断21d后配对分组合笼,同时建立生理盐水对照组.子代鼠8周时,雌雄各5只取脑通过Golgi-Cox 染色观察子鼠海马CA1区神经元树突形态情况；另外,子代鼠雌雄再各取5只,深度麻醉后取海马组织作全基因组表达谱分析.结果 吗啡成瘾组子代海马CA1区神经元基树突分枝总长度和基树突分支个数低于对照组子代(P＜0.05)；吗啡成瘾组子代与对照组子代相比,雄性子代鼠共同表达2倍上调的有663个基因,共同表达2倍下调的有449个基因,雌性子代鼠共同表达2倍上调的有350个基因,共同表达2倍下调的有188个基因；其中与情绪行为调节相关的基因有:5-HT2c受体上调7倍,Igf-2上调7.1倍,reelin表达下调3.3倍.结论 亲代经历吗啡成瘾戒断导致子代海马CA1区神经元树突发育不良,5-HT2c、Igf-2、reelin等基因表达异常,这可能是子代焦虑样行为产生的原因.
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大鼠配对前吗啡成瘾及戒断对子代焦虑样行为和学习记忆的影响
目的 研究大鼠配对前经历吗啡成瘾及戒断对其子代焦虑样行为和学习记忆的影响.方法 8周龄健康Sprague-Dawleyda大鼠24只,雌雄各半. 12只大鼠(雌雄各半)腹腔内注射盐酸吗啡10 d,2次/d,起始剂量为5 mg/kg,逐日递增5 mg,至第10天为50 mg/kg,另12只大鼠用相同方式注射同剂量的生理盐水.戒断后第21天,雌雄大鼠配对分组,1组:成瘾雄鼠+成瘾雌鼠;2组:成瘾雄鼠+生理盐水雌鼠;3组:生理盐水雄鼠+成瘾雌鼠;4组:生理盐水雄鼠+生理盐水雌鼠.每组内雌雄各3只,按上述分组配对合笼.各组所产子代鼠8周时,对其进行高架十字迷宫、旷场行为和水迷宫测试.结果 高架十字迷宫测试,1,2,3组雌雄子代在开放臂停留时间百分比[分别为(2.49±0.91)%,(0.45±0.10)%、(3.34±1.12)%,(5.51±1.60)%、(3.15±0.52)%,(2.09±0.70)%]低于4组雌雄子代(10.41±2.64)%,(9.32±1.63)%,差异具有显著性( P <0.01);旷场行为测试,1,2,3组雌雄子代在中央格停留时间百分比[分别为(3.91±0.82)%,(2.63±0.41)%、(4.31±0.62)%,(2.75±0.72)%、(3.71±0.41)%,(2.04±0.39)%]低于4组雌雄子代(13.97±0.61)%,(7.71±0.21)%,差异具有显著性( P <0.01).水迷宫测试,每组子代找到平台的平均潜伏期、在目标象限的时间均差异无显著性( P >0.05).结论 亲代经历吗啡成瘾及戒断后会导致子代产生焦虑样行为,但对学习记忆无明显影响.
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吗啡成瘾小鼠血清及肝脏SOD和MDA含量的变化
目的:观察吗啡成瘾时小鼠血清及肝脏超氧化物歧化酶(SOD)和肝脏丙二醛(MDA)含量的变化.方法:将小鼠分为4组,分别为对照组、吗啡成瘾组、纳络酮诱发戒断组和自然戒断组,每组12只.对照组注射生理盐水,另外3组按100 mg/(kg·d)注射盐酸吗啡,均注射11 d,在末次注射后对对照组、吗啡成瘾组、纳络酮诱发戒断组小鼠处死收集血清,自然戒断组在末次吗啡注射24 h后处死并收集血清.各组小鼠处死后立即取肝脏,称重,加入生理盐水匀浆后取上清液进行测定.采用羟胺比色法对SOD活性进行测定,采用硫代巴比妥酸比色法进行MDA测定.结果:吗啡成瘾组,纳络酮诱发戒断组及自然戒断24 h组小鼠血清及肝脏SOD水平低于对照组水平(P＜0.05),肝脏MDA高于对照组水平(P＜0.05).结论:吗啡成瘾和戒断时血清及肝脏SOD水平降低,MDA水平升高.
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褪黑激素对吗啡依赖小鼠肝损害治疗作用的病理学研究
目的观察褪黑激素对吗啡依赖小鼠肝组织损害的作用.方法利用皮下定量注射吗啡的方法建立吗啡依赖小鼠模型,并在光镜下观察经褪黑激素治疗4wk后吗啡依赖小鼠肝脏病理学变化.结果肝细胞变性的发生率在吗啡自然戒断组为10例(10/10),而褪黑激素治疗组仅1例(1/10)有1～2个肝细胞脂肪变性.结论褪黑激素可使吗啡所致的肝损害得到良好恢复.
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脱氢紫堇碱和巴马汀协同l-THP抗吗啡成瘾药效初探
目的 初步探寻延胡索中1～2种与左旋延胡索乙素(l-THP)协同抗吗啡成瘾的有效成分.方法 小鼠吗啡50 mg·kg-腹腔1次注射,至3h纳洛酮注射建立小鼠吗啡依赖纳洛酮催促戒断跳跃反应模型.按l-THP、脱氢紫堇碱和巴马汀各自在延胡索中自然存在比例(l-THP∶脱氢紫堇碱:巴马汀=1∶ 2.31∶0.46)配置成“l-THP-脱氢紫堇碱-巴马汀”混合液,分别观察l-THP3 mg·kg-1单体、混合液(混合液内所含l-THP的量等同l-THP单体治疗组的剂量)灌胃治疗后,对模型小鼠戒断10 min内跳跃反应发生率和每鼠跳跃次数,以及1h体重改变的影响.结果 模型组较生理盐水对照组小鼠跳跃次数和跳跃反应百分率明显增加(P＜0.01),体重下降(P＜0.01);l-THP3 mg· kg-1组与模型组各指标数据接近(P＞0.05);混合液组跳跃次数和跳跃反应百分率比模型组均显著减少(P＜0.05),而体重下降幅度减轻(P＜0.05).结论 从行为学方面初步表明,延胡索水提液中的脱氢紫堇碱和巴马汀成分具有协同l-THP抗吗啡成瘾的药效作用.
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不同剂量吗啡对C57小鼠成瘾行为学的影响
目的 观察不同剂量的片剂吗啡作用后,C57小鼠的成瘾行为学变化,为吗啡成瘾的研究提供参考.方法 用3月龄雄性C57小鼠分别腹腔注射0、5、10、15、20 mg/kg的吗啡,观察指标为竖尾反应持续的时间以及条件位置偏爱(Conditioned place preference)中的白箱时间差.结果 与对照组(0 mg/kg)相比,吗啡10、15和20 mg/kg组小鼠出现竖尾反应的时间有显著差异(P＜0.05);在条件位置偏爱实验中,与对照组相比,吗啡10、15、20 mg/kg剂量组逆转了小鼠偏爱呆在黑箱的天然倾向,白箱时间差有统计学差异.其中,吗啡10 mg/kg组P=0.049,而15 mg/kg组和20 mg/kg组(P＜0.001).结论 在吗啡剂量为10、15、20 mg/kg时,白箱偏爱明显形成,15 mg/kg是较为敏感而稳定的吗啡成瘾小鼠模型剂量,可作为敏感而又稳定的较低剂量.
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用激光扫描共聚焦显微镜观察吗啡成瘾对大鼠海马神经细胞内钙离子的影响
目的为了取得吗啡成瘾对神经细胞内钙离子([Ca2+]i)影响的直接证据,探索吗啡成瘾的神经生物学机制及对吗啡成瘾可能的治疗途径.方法根据新型荧光探针Fluo-3能与活细胞内[Ca2+]i特异性结合后发出荧光的特性,将19只新生SD大鼠随机分成吗啡成瘾组和对照组,给吗啡成瘾组动物腹腔注射吗啡使其成瘾,用Fluo-3荧光探针对两组动物的海马神经细胞分别进行染色,利用激光共聚焦显微镜(laser scanning confocal microscope, LSCM)技术对两组大鼠的海马神经细胞(主要是锥体细胞)内[Ca2+]i的变化进行了观察研究,并用图像分析技术进行处理.结果吗啡成瘾大鼠海马锥体神经细胞内Ca2+浓度的平均荧光像素是对照组的3.7倍.结论吗啡成瘾可能明显增高大鼠海马锥体神经细胞内Ca2+浓度.
关键词： 激光扫描共聚焦显微镜 吗啡成瘾 海马锥体细胞钙离子 -
吗啡成瘾大鼠的行为学及脑内核团形态学改变的研究
目的 研究吗啡成瘾对大鼠学习、记忆、情感等行为学的影响及脑内核团的形态学变化.方法 将64只大鼠随机分成吗啡成瘾组和对照组,应用Morris水迷宫、开野实验、隔离残杀实验,观察大鼠学习、记忆、攻击性等行为学变化和脑内海马、伏核及内侧额前皮质在光镜和电镜下的形态学变化.结果 成瘾组和对照组部分实验项目中存在统计学差异(P＜0.05);在成瘾大鼠伏核、海马、内侧额前皮质观察到细胞器减少、线粒体肿胀、染色质边集、核固缩甚至坏死等形态学变化.结论 长期使用吗啡可导致脑内结构的损害,同时可导致大鼠的探索行为及攻击性等行为变化.
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酚妥拉明阻断去甲肾上腺素对吗啡成瘾大鼠束旁核痛反应神经元电活动的影响
目的 研究酚妥拉明阻断去甲肾上腺素对吗啡成瘾大鼠束旁核痛反应神经元电活动的影响.方法 以串刺激右侧坐骨神经为伤害性刺激.用玻璃微电极细胞外记录大鼠束旁核痛反应神经元电活动.结果 脑室去甲肾上腺素抑制柬旁核痛兴奋神经元放电,促进痛抑制神经元放电,此作用可被酚妥拉明阻断.结论 酚妥拉明阻断去甲肾上腺素对吗啡成瘾大鼠束旁核痛反应神经元电活动的抑制作用,提示去甲肾上腺素的镇痛作用与α肾上腺素能受体关系密切.
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复方戒毒胶囊对吗啡依赖小鼠的实验研究
探讨复方戒毒胶囊对吗啡依赖小鼠的作用。小鼠每日注射吗啡，共连续给药10 d，纳络酮催瘾后，小鼠出现典型的戒断综合征，表现为活动增加、频繁跳跃、体重减轻。将模型动物分为4组，2组服复方戒毒胶囊，另2组分别继续注射吗啡和生理盐水，观察戒断综合征变化。结果，戒毒胶囊明显促进动物体重逐渐恢复正常，减少动物自主活动与跳跃次数。
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复方戒毒片对吗啡成瘾动物模型的影响
目的 观察复方戒毒片对动物吗啡依赖性及纳洛酮催促戒断症状的作用.方法 采用明暗箱建立小鼠条件性位置偏爱模型,考察药物对吗啡成瘾小鼠药物依赖性的影响;注射吗啡成瘾及纳洛酮催促戒断的方法制作大小鼠成瘾戒断模型,研究药物对消除戒断症状的改善作用.结果 条件性位置偏爱模型组小鼠在白箱停留时间延长;纳洛酮催促戒断模型组小鼠的焦虑症状明显加剧(P＜0.01);模型组大鼠戒断症状明显,其总平均分明显增加(P＜0.01),大鼠额叶皮质内的去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)含量明显增加,β-内啡肽(β-EP)的含量明显降低(P＜0.01).经复方戒毒片治疗后,NE、5-HT含量下降,戒断症状减轻,β-EP含量明显上升(P＜0.01).结论 复方戒毒片有减轻吗啡依赖的作用.
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复方戒毒胶囊对吗啡依赖小鼠的实验研究
探讨复方戒毒胶囊对吗啡依赖小鼠的作用.小鼠每日注射吗啡,共连续给药10d,纳络酮催瘾后,小鼠出现典型的戒断综合征,表现为活动增加、频繁跳跃、体重减轻.将模型动物分为4组,2组服复方戒毒胶囊,另2组分别继续注射吗啡和生理盐水,观察戒断综合征变化.结果,戒毒胶囊明显促进动物体重逐渐恢复正常,减少动物自主活动与跳跃次数.
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戒毒灵的药效学研究
戒毒灵能明显抑制吗啡依赖小鼠的跳跃行为,对吗啡成瘾大鼠戒断症状和二次催瘾大鼠的戒断反应均有明显的对抗作用,对醋酸致小鼠扭体也有明显的抑制作用.
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吗啡成瘾小鼠对正常小鼠学习记忆力能力的影响
目的:用BALB/C小鼠建立动物模型,观察吗啡成瘾戒断小鼠对其周围的正常小鼠学习记忆能力的影响.方法:将吗啡成瘾戒断小鼠与正常小鼠同笼饲养,然后用Morris水迷宫实验测定正常小鼠的学习记忆能力,应用RT-PCR的方法检测正常小鼠海马中PKCa、GABA分子表达的变化.结果:水迷宫实验证明,与生理盐水组相比,实验组小鼠的学习记忆能力明显降低(P<0.05),海马中PKCa和DABA的表达都明显升高(P<0.05).
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吗啡成瘾大鼠脑电图的频谱信号分析
在系统观察大鼠吗啡成瘾不同阶段脑电图时我们发现大鼠成瘾后脑电图有特殊改变,表现为波形、频率及幅度的变异.为了考察该变化的含义,我们将经过A/D转换记录与贮存于计算机内的大鼠脑电图信息依频率(H2)分为0-0.5、0.5-4、4-8、8-13、13-40、40-50等6个频段,采用频谱分析方法对大鼠脑电图各频段能量分布情况进行分析,分别比较大鼠未用吗啡(对照)、吗啡成瘾、短期戒断、长期戒断、复用及纳络酮阻断等不同时期各频段能量分布的差异.结果显示大鼠吗啡成瘾后4-8H2波段(θ波)能量明显增多,并随戒断逐渐恢复,而戒断后复用吗啡该波段又增多,纳络酮阻断后该波段明显减少;8-13H2波段(α段)也随吗啡成瘾而增多,并且在戒断期持续不变,但随纳络酮阻断而恢复.而13-40H2波段(β波)则呈相反改变,即成瘾后减少,戒断期逐渐恢复,复用吗啡又减少、纳络酮阻断后则明显增多.上述现象似可作为吗啡使用不同阶段的指征.由于脑电图反映了大脑容积导体综合电变化,而脑电图的记录与电脑离分析技术联系起来用于成瘾研究可能有潜在的临床意义,值得进一步探索.
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大鼠吗啡成瘾脑电图系统初步观察
以吗啡成瘾不同阶段行为特性为指导系统观察脑电图变化并作数字化分析.结果表明,成瘾不同阶段大鼠脑电图具有特征性波形.
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电针、埋线调整吗啡成瘾C57BL/6J小鼠昼夜节律的变化研究
目的:观察电针、埋线对吗啡成瘾C57BL/6J小鼠昼夜节律的调整作用.方法:选用C57BL/6J小鼠42只,随机分为4组,分别为空白组、模型组、电针组、埋线组.运用“7d递增成瘾法”进行造模,造模成功后空白组不造模不电针,模型组只造模不电针,电针组造模并电针,埋线组造模并埋线.第7d运用纳洛酮催瘾,并密切观察其戒断症状评分以及各组小鼠的昼夜节律变化.结果:戒断评分:空白组无异常(P＞0.05),电针组、模型组和埋线组出现戒断症状(P＜0.05).体重:空白组小鼠体重无变化(P＞0.05),模型组、电针组、埋线组小鼠体重有明显下降(P＜0.05).昼夜节律:实验前各组小鼠昼夜节律与实验前相比无异常(P＞0.05);实验开始后,空白组小鼠无变化;模型组小鼠有明显改变,表现在振幅和活动度与空白组和模型组相比具有明显差异(P＜0.05);电针后小鼠振幅和活动度与空白组和模型组相比均有明显改变(P＜0.05);埋线后,振幅与空白组和模型组相比均有统计学意义(P＜0.05);电针与埋线组相比,其差异无统计学意义;实验前后各组的周期的变化均无统计学意义(P＞0.05).结论:电针、埋线均可缓解小鼠戒断症状的严重程度,降低戒断评分,减轻吗啡成瘾小鼠体重下降的趋势;电针埋线均可明显改善吗啡成瘾小鼠昼夜节律的紊乱.
