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内皮素及其受体拮抗剂对慢性肾脏病的影响
内皮素(endothelin,ET)是主要由血管内皮产生的一组内皮源性血管收缩因子,具有强大的收缩肾脏血管的作用,与慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的发生、进展有紧密联系.ET受体拮抗剂可改善肾脏血流动力学,减少尿蛋白含量,对肾脏有保护作用.
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微量泵持续静脉注射阿魏酸钠治疗肺动脉高压的临床应用
肺动脉高压是我神经内科常见的重症,治疗困难,病死率高.阿魏酸钠已经被证实具有降低平均肺动脉压的作用.从理论方面出发,内皮素受体拮抗剂用于治疗肺动脉高压具有美好的景.有关应用阿魏酸钠治疗我科肺动脉高压的临床研究也有报道.
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内皮素双受体拮抗剂在实验性急性肺栓塞中的应用研究
目的:观察静脉内皮素双受体拮抗剂RO2610612在急性肺栓塞中的应用效果,研究内皮素与急性肺栓塞的关系.方法:12只健康杂种犬随机分为2组,每组6只,分别为对照组和实验组.两组所有动物给予戊巴比妥静脉麻醉后分别于颈静脉插入热稀释漂浮导管连接生理监护仪;行气管切开,插入聚乙烯导管连接呼吸描记器.采集栓塞前数据后于颈静脉注射自体血栓建立急性肺栓塞动物模型.实验组建立模型后1小时开始持续静滴R02610612 0.2mg/kg/hr,对照组同时输入等量生理盐水.对照组及实验组所有动物于栓塞前、栓塞后1、2、4、6h记录体、肺循环血流动力学指标、呼吸生理指标;取股动脉血3ml,采用放射免疫法测定动脉血内皮素-1水平,并测动脉血气.结果:两组动物栓塞后较栓塞前血浆内皮素-1水平、肺动脉平均压、肺血管阻力、呼吸频率、动脉血二氧化碳分压和肺气道阻力显著性升高,心输出量、动脉血氧氧分压和肺动态顺应性显著性下降(P＜0.05).实验组于栓塞2小时后肺动脉平均压、肺血管阻力、呼吸频率、肺气道阻力升高水平显著性低于同时期对照组(P＜0.05),血浆内皮素-1水平、心输出量、和肺顺应性显著性高于对照组(P＜0.05).结论:在急性肺栓塞病理过程中,内皮素参与了肺循环阻力升高与肺气道阻力升高和肺顺应性下降的形成.内皮素受体拮抗剂拮抗内皮素与其受体的结合,使血浆游离内皮素-1水平升高,在急性肺栓塞中,可以减缓肺循环阻力、肺气道阻力的上升,因而可能成为急性肺栓塞临床治疗的新手段.
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肺动脉高压的发病机制、治疗进展
肺动脉高压是多种因素导致的内皮功能受损所致,病理机制的研究进展为治疗开辟了新思路,提出了如钾离子通道开放剂、内皮素受体拮抗剂、蛋白激酶C抑制剂、PDE-5抑制剂和血栓素抑制等治疗方法.
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内皮素受体拮抗剂对博菜霉素所致肺纤维化大鼠Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达的影响
目的 探讨内皮素受体拮抗剂BQ-123对肺纤维化大鼠Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达的影响.方法 实验分为模型组、治疗组及对照组三组.模型组用博莱霉素5 mg/kg气管内注射复制大鼠肺纤维化模型,治疗组予以内皮素受体拮抗剂BQ-123 50μg/kg每周2次腹腔注射,对照组以等量生理盐水替代.造模后第28 d处死大鼠,用半定量RT-PCR测定Ⅰ型和Ⅲ型胶原信使核糖核酸(mRNA)的表达,免疫组化法测定Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的表达.结果 模型组Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA表达均显著高于对照组(P＜0.01),治疗组Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达均有所下降,较之模型组有统计学差异(P＜0.05).免疫组化提示模型组Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达增加,治疗组较之模型组有不同程度改善.结果 肺纤维化大鼠Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达增加,应用内皮素受体桔抗剂治疗可抑制上述胶原的表达.
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内皮素受体拮抗剂对博莱霉素所致肺纤维化大鼠基质金属蛋白酶表达的影响
目的 探讨内皮素受体拮抗剂BQ-123对肺纤维化大鼠基质金属蛋白酶-1表达的影响.方法 实验分为模型组、治疗组及对照组三组.模型组用博莱霉素5 mg/kg气管内注射复制大鼠肺纤维化模型,治疗组予以内皮素受体拮抗剂BQ-123 50 μg/kg每周2次腹腔注射,对照组以等量生理盐水替代.造模后第28天处死大鼠,用半定量逆转录聚分酶链反应(RT-PCR)测定基质金属蛋白酶-1 mRNA的表达,酶联免疫吸附(ELISA)法测定基质金属蛋白酶-1蛋白的表达.结果 模型组基质金属蛋白酶-1 mRNA表达显著低于对照组(P＜0.01),治疗组较之模型组明显增加(P＜0.01).ELISA检测提示模型组基质金属蛋白酶-1蛋白含量低于对照组(P＜0.05),治疗组蛋白含量较之模型组明显增加(P＜0.01).结论 肺纤维化大鼠基质金属蛋白酶-1水平降低,应用内皮素受体拮抗剂治疗可提高基质金属蛋白酶-1的表达.
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内皮素受体拮抗剂联合血液透析治疗HFRS急性肾衰竭的临床观察
目的:观察内皮素受体拮抗剂联合血液透析治疗肾综合征出血热(HFRS)急性肾衰竭的临床效果.方法:选取70例HFRS急性肾衰竭患者为研究对象,按区组随机化法分为对照组与观察组各35例.对照组给予血液透析治疗,观察组则给予内皮素受体拮抗剂联合血液透析治疗,比较观察两组治疗效果.结果:治疗后,两组血浆内皮素及血清肌酐水平同治疗前比较均明显降低(P<0.05),且观察组显著低于对照组(P<0.05);观察组肾功能指标恢复时间均明显短于对照组(P<0.05);观察组不良反应发生率为2.86％,明显低于对照组的17.14％(P<0.05);观察组6个月生存率为94.29％、12个月生存率为88.57％,均明显高于对照组的77.14％、68.57％(P<0.05).结论:内皮素受体拮抗剂联合血液透析治疗HFRS急性肾衰竭疗效显著,可有效改善患者的肾功能,提升远期生存率,且不良反应少,安全可靠.
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波生坦治疗先天性心脏病合并肺动脉高压的研究进展
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种少见的预后不良的疾病,以肺动脉压力和阻力增高为特征[1].先天性心脏病(congenital heart disease,CHD,先心病)体-肺分流型是由于缺损部位大量左向右分流导致肺循环容量明显增加,肺血管处于高流量高压力状态,肺动脉压力阻力升高,引起PAH.由于上述血流动力学的改变,肺小动脉内膜长期接受异常增高的剪切力,内皮细胞受损、功能改变及递质释放.在细胞因子相互作用下,细胞增殖活跃而凋亡减少,使肺小动脉内膜增厚,细胞外基质积聚.这些病理过程终导致肺小动脉管壁增厚,纤维化重塑,肺血管系统发生不可逆改变,形成梗阻性PAH[2].
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口服内皮素受体拮抗剂在失代偿期Fontan患者的应用及随访研究
目的:本文通过对Fontan循环失代偿患者应用内皮素受体拮抗剂波生坦的长期随访,探讨其临床疗效.方法:失代偿期Fontan患者应用常规利尿抗凝药物外,联合应用非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦,每次1～ 2mg/kg,每日2次口服,按照用药时间分为早期用药组(GroupE)和晚期用药组(GroupL),并记录随访资料.结果:入选并随访超过12个月病例GroupE为8例,GroupL为11例,基线临床表现差异无统计学意义.所有患者SpO2和心功能分级较基线改善,其差异有统计学意义(P＜0.05),但是用药早晚对SpO2和心功能的改善程度,差异无统计学意义.生存分析显示,至随访末期,两组生存率差异无统计学意义.但GroupE无住院生存率明显高于GroupL (P =0.02).随访期间4例患儿发生轻度肝功能异常,经治疗恢复.结论:对于失代偿期Fontan循环的患儿,口服内皮素受体拮抗剂波生坦,可以有效改善临床症状,尤其早期用药可以改善无住院生存率,对于存在肺血管阻力增高危险因素的患儿建议早期治疗.
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波生坦对房间隔缺损合并重度肺动脉高压女性患者血管内皮舒张功能的影响
目的:观察波生坦对继发孔型房间隔缺损(ASD)合并重度肺动脉高压(PAH)女性患者血管内皮舒张功能的短期影响.方法:给予11例经右心导管检查确诊为先天性心脏病,ASD合并PAH的女性患者,给予波生坦62.5mg,每日2次,口服4周治疗.记录并比较患者治疗前、后6分钟步行距离(6MWD)、WHO心功能分级、内皮依赖性(FMD)和非内皮依赖性血管舒张功能(EID)及超声心动图检测指标.结果:波生坦治疗4周后,患者6MWD由(238±173.0)m增至(307±141.4) m(P =0.005);WHO心功能分级3例患者(27％)降低1级,8例患者维持原有分级不变;治疗前、后患者的肺动脉收缩压和平均压呈下降趋势,但差异无统计学意义;FMD由治疗前的2.7(2.0,3.3)％升至4.4(3.3,5.6)％(P =0.033),EID无显著变化.患者随访期间未观察到严重不良反应.结论:半剂量波生坦短期治疗,可以显著改善ASD合并PAH女性患者肱动脉内皮依赖性血管舒张功能.
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内皮素受体拮抗剂 BQ123 对大鼠急性坏死性胰腺炎 E-、P- 选择素表达的影响
目的 观察急性坏死性胰腺炎(ANP)动物模型血管内皮细胞E-选择素和P-选择素(selectin)的变化特点以及用内皮素受体拮抗剂(ET-RA)BQ123治疗后的改变.方法 54只SD大鼠随机分为3组:正常组(n = 6),ANP组(n = 24),BQ123治疗组(ANP + BQ123,n = 24).采用胰腺实质注射牛磺胆酸钠的方法 制作ANP模型,制模后6 h用BQ123进行治疗,监测制模后24 h、48 h、72 h 和7 d血清淀粉酶活性;光镜下观察肺及胰腺组织白细胞浸润情况;免疫组化观察胰腺组织E-选择素、P-选择素表达;RT-PCR检测胰腺组织E-选择素、P-选择素mRNA变化.结果 ANP组肺及胰腺内大量白细胞浸润,而BQ123治疗组白细胞明显减少.ANP组胰腺选择素表达水平显著高于正常组水平,而BQ123治疗组较ANP组显著降低.结论 内皮素受体拮抗剂可通过调控ANP时选择素的表达水平,达到减少白细胞在局部器官浸润,保护器官功能的效果.
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内皮素在冠心病诊治中的应用与进展
内皮素(endothelin,ET)是内皮细胞分泌的血管活性肽,有着收缩血管和细胞增殖的作用,在冠心病的发病过程中起着重要的作用.本文就内皮素在冠心病诊断中的应用价值及其内皮素受体拮抗剂和内皮素转化酶抑制剂在冠心病治疗中所起的作用做一介绍.
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内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压疗效和耐受性的网状Meta分析
目的：采用网状Meta分析的方法比较安贝生坦、波生坦、西他生坦和马西替坦四种内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的疗效和耐受性。方法计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library和中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库，检索时间截至2014年1月31日，纳入比较四种内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的随机对照试验，主要结局指标为疗效和耐受性，次要结局指标为病死率和临床恶化率。研究筛选、数据提取及方法学质量评价均由两人独立完成。分别使用 RevMan 5.2和GEMTC软件进行直接比较和网状Meta分析。结果纳入12篇文献，包含13个随机对照试验，总计2191例患者。直接Meta分析结果显示，4种内皮素受体拮抗剂疗效均优于安慰剂，在耐受性方面，只有安贝生坦的效果优于安慰剂，其余药物与安慰剂的比较差异无统计学意义。网状Meta分析结果显示：在疗效方面，安贝生坦和波生坦的疗效优于安慰剂，西他生坦及马西替坦与安慰剂比较以及各种药物的互相比较差异均无统计学意义。等级概率图显示：安贝生坦效果佳，其次为波生坦、西他生坦，马西替坦疗效差。在耐受性方面，安贝生坦与西他生坦优于安慰剂，其余药物与安慰剂的比较以及各类药物之间的比较差异均无统计学意义。等级概率图显示：耐受性好的药物为安贝生坦，其余依次为西他生坦、马西替坦，差为波生坦。结论在治疗肺动脉高压的4种内皮素受体拮抗剂中，安贝生坦在疗效和耐受性方面均优于其他3种药物。在未来的研究中，应该更多关注安贝生坦及其他药物在病死率和临床恶化率方面的效果，此外，应注重探讨不同药物剂量、不同类型肺动脉高压患者的具体疗效。
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ETA受体拮抗剂BQ123对心肌梗死局部心肌组织中ET-1和ET受体分布的影响
目的探讨在急性心肌梗死(AMI)时,使用内皮素受体A拮抗剂(ETA受体拮抗剂)后对局部心肌组织ET-1和ET受体分布的影响.方法将22只兔随机分为4组,1周实验组(n=6)和1周对照组(n=5),4周实验组(n=6)和4周对照组(n=5),结扎左冠状动脉前降支建立AMI模型.实验组每天静脉滴注ETA受体拮抗剂BQ123,对照组每天使用等量生理盐水作相同处理,分别于1周和4周后取出心脏.采用免疫组化染色和图像分析法检测1周和4周各组动物左心室非梗死区、梗死边缘区和梗死中心区心肌组织的中ET-1和ET受体的分布.结果免疫组化染色和图像分析结果显示:各实验组ET-1和ET受体的分布均明显少于各自对照组相应部位(P＜0.05).结论AMI后,使用ETA受体拮抗剂能减轻局部心肌组织ET-1和ET受体的上调程度.
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内皮素-1受体拮抗剂对肺气肿大鼠肺组织的保护作用及机制
目的 探讨内皮素-1受体拮抗剂对肺气肿大鼠肺组织的保护作用及机制.方法 将24只SD大鼠随机分为健康对照组、肺气肿模型组、BQ123干预组、Bosentan干预组,每组6只.测4组大鼠平均内衬间隔(MLI)和肺泡破坏指数(DI).用缺口末端标记法(TUNEL)测肺泡间隔细胞凋亡;用免疫组化法、Western blot测caspase-3表达;用明胶酶谱法测基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9活性;用ELISA测TNFα、IL-1β浓度.结果 (1)肺气肿模型组大鼠出现典型肺气肿变化,MLI[(108.7±6.8)μm]和DI[(62.2±7.0)%]较健康对照组显著增高[(69.8±6.6)μm;(13.9±2.7)%;P<0.01];BQ123干预组[MLI(89.0±7.4)μm,DI(41.5±4.5)%]、Bosentan干预组[MLI(81.9±6.1)μm,DI(44.0±8.5)%]均较肺气肿模型组显著降低,但2组间差异无统计学意义.(2)4组大鼠肺内均可见凋亡细胞,肺气肿模型组凋亡指数(AI)较健康对照组明显增高,BQ123干预组、Bnsentan干预组AJ较肺气肿模型组明显减低,但仍高于健康对照组(P<0.01).(3)肺气肿模型组大鼠肺组织caspnse-3表达明显增高,BQ123干预组、Bosentan干预组caspase-3表达较肺气肿模型组明显降低.(4)肺气肿模型组大鼠肺内MMP-2、MMP-9活性较健康对照组明显增高,BQ123干预组、Bosentan干预组MMP-2、MMP-9活性降低,但差异无统计学意义.(5)肺气肿模型组大鼠肺组织匀浆上清中TNFα、IL-1β水平较健康对照组明显增高,BQ123干预组、Bosentan干预组TNFα、IL-1β水平较肺气肿模型组明显减低.结论 内皮素受体拮抗剂可通过抑制肺气肿大鼠凋亡基因表达,降低MMPs活性和减少炎性因子释放而起到部分保护作用.
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内皮素与脊髓损伤后血脊屏障损害的关系
目的:阐明内皮素 (ET)与脊髓损伤(SCI)后血脊屏障损害的关系,为临床治疗SCI提供指导.方法:SD大鼠24只,分为4组,即生理盐水组、ET-1组、损伤+生理盐水组和损伤+PD145065组.实验一:无损伤组分别于鞘内注射生理盐水或ET-1.实验二:压迫法致伤脊髓(50g,1min),分别于伤前10min鞘内注射生理盐水或非选择性ET受体拮抗剂PD145065.伊文思兰(EB)定量法评价血脊屏障功能,干湿重法测定脊髓中水含量.结果:鞘内注射ET-1 10ng增加了脊髓组织中EB和水含量(P＜0.01),SCI后脊髓中EB和水含量明显升高(P＜0.01),PD145065(50μg)降低了损伤脊髓中EB和水含量(P＜0.01).结论:ET参与SCI后血脊屏障损害,ET受体拮抗剂对SCI有潜在治疗作用.
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内皮素受体拮抗剂在重症急性胰腺炎大鼠心肌损伤中的保护作用
目的 探讨内皮素受体拮抗剂(ET-RA)对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠心肌损伤的治疗作用.方法 将30 只SD大鼠随机分成3 组:重症急性胰腺炎组(SAPG):胰管逆行注射5%牛黄胆酸钠的方法建立大鼠SAP模型;正常对照(CG)组:处理方法同上,改推注同体积的生理盐水;ET-1 受体拮抗剂治疗组(ET-RAG):SAP 成模后6h腹腔内注射ET-RA,对照组与SAPG注射等体积生理盐水.观察24 h后取标本,分别测定各组血浆淀粉酶(AML)、激酸激酶(CK)及其同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶-1(LDH1)、ET-1、TNF-α的变化.结果 AML、CK-MB、CK、LDH-1、ET-1、TNF-α在SAPG及ET-RAG 均显著高于正常对照组(P<0.01),而ET-RAG中以上指标的浓度亦显著低于SAPG(P<0.05).结论 ET-RA对SAP 时的心肌损伤有较好的治疗作用.
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法洛四联症矫治术后早期使用内皮素受体拮抗剂对B型利钠肽的影响
目的 研究法洛四联症(TOF)矫治术后早期B型利钠肽(BNP)的水平,观察内皮素受体拮抗剂对BNP的影响.方法 2010年1月至2012年1月,32例患儿行TOF矫治术,男20例,女12例;年龄4～18岁,平均(7.64±3.75)岁,手术前均已行心脏增强CT检查并评价肺血管和左心室发育情况.术后患儿根据病案号按单双号分为两组:A组14例,术后≤3天按照推荐剂量服用波生坦;B组18例,术后不服用波生坦及任何内皮素受体拮抗剂类药物.术后第10天分别复查心脏超声及实验室检查并做临床评估.结果 术后第10天两组患儿均无死亡病例.两组患儿基线资料及术中资料差异无统计学意义.A组BNP水平显著低于B组;在正性肌力药物用量方面,A组评分明显低于B组.在三尖瓣反流、肺动脉瓣反流状况以及左/右心室比值、肝功能方面比较两组数据差异无统计学意义.心功能A组略优于B组,但差异无统计学意义.结论 TOF矫治术后早期使用内皮素受体拮抗剂可以显著改善出院时患儿的BNP水平,减少术后正性肌力药物的使用.
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新型内皮素受体拮抗剂ETP-508对低氧培养大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖的影响
目的 探讨新型内皮素受体拮抗剂ETP-508对低氧培养大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖的影响.方法 贴壁原代培养的PASMCs分为4组:常氧组(氧浓度21%),低氧组(氧浓度2%),低氧+BQ-485组(BQ-485的终浓度分别为10-6、10-7、10-8、10-9mol/L),低氧+ETP-508组(KTP-508的终浓度分别为10-6、10-7、10-8、10-9mol/L).4组细胞均分别培养24、48、72h后,采用MTT法(波长492nm)检测BQ-485和ETP-508对PASMCs增殖的影响.按上述分组培养细胞48h,采用流式细胞仪测定细胞周期;放免法测定培养上清液中内皮素-1(ET-1)的含量.结果 24h时各实验组A值差异不明显;48h时低氧组A值明显增加(P<0.01),低氧+BQ-485组、低氧+ETP-508组在10-8、10-7、10-6mol/L时A值下降,与低氧组比较有统计学意义(P<0.01);72h时低氧组A值仍高于常氧组,但较48h时略下降(P<0.05).48h时低氧组G2、S期细胞比率、DNA合成增加,与常氧组比较有统计学意义(P<0.01,P<0.05);与低氧组比较,低氧+BQ-485组、低氧+KIP-508组G2、S期细胞比率下降(P<0.05),G1期细胞增多(P<0.05),DNA合成减少.48h时低氧组ET-1水平增高(P<0.01),给予BQ-485、ETP-508后ET-1水平降低,10-7mol/L BQ-485、10-9mol/L ETP-508可明显降低ET-1水平(P<0.01).结论 ETP-508作为一种新型内皮素受体拮抗剂能抑制低氧培养PASMCs的增殖,减少ET-1的生成,且其作用较BQ-485强.
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内皮素与心血管功能研究的新进展
随着内皮素(ET)受体拮抗剂和转基因动物的大量研究,ET更多的生物学特性被发现,极大地加深了人们对内皮素作用的客观认识,尤其对维持正常心血管功能的调节及其与一氧化氮、血管紧张素Ⅱ等血管活性物质的关系有新的观点.而初的关于ET仅作为强烈的血管收缩剂调节血压、过量表达导致各种疾病等观点受到挑战.如早期认为ET-1参与了缺血/再灌注损伤的发生发展,而新研究表明,缺血前预先给予ET-1具有心脏保护作用,且ET-1具有心脏正性肌力的作用等.因此对其受体拮抗剂的某些临床应用提出质疑.
