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阿帕替尼治疗进展期恶性肿瘤的研究进展
阿帕替尼作为一种新型抗血管生成药物,是新上市的一种口服抗肿瘤药物之一.阿帕替尼是血管内皮细胞生成因子-2(VEGFR-2)的一种抑制剂,可特异性抑制后者的酪氨酸激酶活性,进而对肿瘤血管的生成进行抑制,终抑制肿瘤的生长.开始阿帕替尼主要用于在临床中治疗晚期胃癌,后随着对其他恶性肿瘤的研究发现,阿帕替尼对肺癌、乳腺癌、肝癌等恶性肿瘤效果显著.该文首先简要介绍了阿帕替尼的作用机制,然后对阿帕替尼在多种恶性肿瘤的研究实验进行综述,加深读者对此药的认识,为临床试验给予参考,希望对治疗恶性肿瘤有一定选择价值.
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VEGFR-2/KDR三区的载体构建、表达及胃癌患者抗-KDR抗体的检测
目的 扩增人血管内皮细胞生长因子受体-2/激酶插入受体(VEGFR-2/KDR)三区基因,构建表达载体,在大肠埃希菌中表达,获得纯化蛋白.检测胃癌术前患者外周血中抗-KDR抗体水平,为进一步研究KDR与抗-KDR抗体在胃癌中的作用奠定基础.方法 从人血管内皮细胞株ECV304提取总RNA,逆转录后,聚合酶链反应(PCR)扩增KDR胞外段三区基因,连接到pMD18-T载体测序;酶切后将目的 基因插入原核表达载体pET28a(+)构建重组质粒,将重组质粒转化到大肠埃希菌DH5α内并提取质粒,经双酶切鉴定后,再转化入表达菌株BL21(DE3),异丙基-β-D硫化半乳糖苷(IPTG)诱导表达,用Ni2+-NTA树脂纯化、复性;用获得的蛋白包被酶联免疫吸附试验(ELISA)板,用ELISA检测32例胃癌患者和35名健康对照者外周血抗-KDR抗体水平.结果 构建了表达载体pET28a(+)-KDR3,并获得高效表达,表达的蛋白质相对分子质量为16000,重组蛋白以包涵体形式存在.胃癌患者外周血中抗-KDR抗体水平显著高于健康对照组(P＜0.01).结论 VEGFR-2/KDR三区基因成功克隆到表达质粒内并表达.为进一步研究KDR与抗-KDR抗体在胃癌中的作用奠定了基础,及可能为胃癌的血清学诊断提供新的方法.
关键词： 血管内皮细胞生长因子受体-2 克隆 表达 胃癌 抗-KDR抗体 -
血管内皮细胞生长因子受体在甲状腺髓样癌中的高表达
目的:评估血管内皮细胞生长因子受体1(VEGFR-1)和VEGFR-2在甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)组织的表达,探讨其与MTC病人临床数据间的关系.方法:用免疫组化技术评估24例MTC病人的石蜡包埋组织VEGFR-1和VEGFR-2的表达,回顾收集病人的临床数据.结果:24例病人平均年龄(44.9±14.1)岁,8例(33.3％)为遗传性,其中6例为多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasia,MEN)-2A,2例为MEN-2B.VEGFR-1免疫组化染色阳性率为91.7％ (22/24),VEGFR-2为87.5％(21/24).年龄与VEGFR-2染色强度为正相关(r=0.609,P=0.002).VEGFR-2与肿瘤分期(肿瘤淋巴结转移)、肿瘤大小、病人血清CEA及降钙素在手术前后的相对降幅间没有关联.然而,VEGFR-1与肿瘤分期呈负相关(r=-0.660,P=0.0005),而与MTC病人血清CEA及降钙素在手术前后的相对降幅之间均呈正相关(CEA:r=0.869,降钙素:r=0.849,P＜0.0001).我们也观察到VEGFR-1信号强度与疾病治愈间为正相关(r=0.523,P=-0.009).经(5.0±2.8)年的随访,VEGFR-2与疾病结局无相关(P=-0.407).遗传性与散发性MTC病人间VEGFR-1与VEGFR-2染色强度无统计学差异(P＞0.05).结论:VEGFR-1和VEGFR-2在MTC病人中高表达,且可能参与肿瘤的进展.
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腺病毒载体介导人KDR胞外段诱导抗小鼠肝癌的免疫效应
目的: 探讨复制缺陷型腺病毒载体(Ad)介导人血管内皮细胞生长因子受体-2(hVEGFR-2或hKDR)胞外段诱导抗小鼠肝癌血管免疫及打破免疫耐受的效果.方法:构建Ad hKDRE,用Ad hKDRE皮内免疫C57BL/6小鼠,7 d后取脾细胞作为效应细胞(E),Hepa 1-6/mKDR作为靶细胞(T),行乳酸脱氢酶(LDH)释放实验检测特异性CTL杀伤活性;给免疫小鼠接种肝癌细胞Hepa 1-6,观察荷瘤小鼠成活情况.结果:Ad hKDRE免疫小鼠1周后,在E:T为100:1、50:1和25:1时,Ad hKDRE诱导的6 h CTL杀伤率分别为(81.5±5.6)%、(68.4±5.5)%和(39.6±3.9)%.Ad hKDRE免疫小鼠1周后接种2×106 Hepa1-6肝癌细胞,观察2个月无小鼠成瘤;接种5×106 Hepa1-6细胞,小鼠无瘤成活率为60%.上述CTL效应和抗成瘤作用在清除CD8+和CD4+ T淋巴细胞后消失.结论:Ad介导异种(人)KDR胞外段能有效地打破小鼠肝癌的免疫耐受,诱发强烈的抗原特异性细胞免疫反应,这种特异性细胞免疫反应是CD4+和CD8+ T细胞依赖性的.
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筛选与KDR有结合活性的小肽
目的:从噬菌体12肽库和环7肽库中,筛选能够与KDR分子有特异结合活性的小肽.方法:以KDR/IgGFc为靶分子筛选噬菌体12和环7肽库,经过3轮筛选和竞争性洗脱后,由ELISA、细胞-ELISA和竞争结合实验,鉴定阳性噬菌体克隆并测序.结果:从40个噬菌体克隆中得到12个能特异性与靶分子结合的阳性克隆,其中,6个噬菌体克隆与靶分子有较强的结合力,6个结合力较弱.结论:测序结果表明,12条小肽的一级结构中没有发现共同模式.特异性与KDR结合的活性小肽,有望在临床上作为放化疗药物的导向肽,以提高药物的选择性和降低其毒副作用.
关键词： 血管内皮细胞生长因子受体-2 导向药物 肽库 -
阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的临床应用与研究进展
抗血管生成靶向治疗是近年来肿瘤治疗的研究热点.其中,血管新生抑制剂阿帕替尼是我国自主研制的1.1类新药.临床前研究和临床试验研究表明,阿帕替尼对胃癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤均具有显著的抑制活性,其安全性和有效性良好.然而,阿帕替尼的相关研究显示,目前仍存在作用机制不十分明确等问题.因此,开展进一步研究以不断提高药物的安全性、有效性和经济性,是阿帕替尼广泛应用于临床的前提.总结阿帕替尼在国内外研究现状,从作用机制、药动学过程、临床疗效、安全性和生物标志物等角度进行归纳,探讨了近年来阿帕替尼研究的热点与争议问题,实现对阿帕替尼的临床应用前景展望.
关键词： 阿帕替尼 血管内皮细胞生长因子受体-2 靶向治疗 -
阿帕替尼在实体肿瘤治疗中的应用与研究进展
血管生成在细胞生长的过程中具有重要作用,同时也是肿瘤发生的基础.因此,抑制肿瘤血管生成是抗肿瘤的有效途径.阿帕替尼是一种新型小分子抗血管生成抑制剂,通过特异性抑制血管内皮细胞生成因子-2(VEGFR-2)的酪氨酸激酶活性,从而达到抑制肿瘤血管生成,发挥抗肿瘤作用.阿帕替尼初在胃癌治疗中取得成效,随后在乳腺癌、肺癌、肝癌以及软组织等肿瘤中亦发现了其应用前景.本文将阿帕替尼在多种实体肿瘤中的相关临床试验进行综述,使读者更加全面地认识阿帕替尼,为临床实践提供参考,并期望为恶性肿瘤患者的治疗带来一些新的选择.
关键词： 胃癌 肺癌 乳腺癌 阿帕替尼 血管内皮细胞生长因子受体-2 -
甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的研究进展
分子靶向治疗在恶性肿瘤的治疗中占重要地位,甲磺酸阿帕替尼(apatinibmesylate)是一种新型的抗肿瘤分子靶向药,其机制为作用于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)信号通路.全文就甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤作用机制、临床试验及基础研究等方面的研究进展进行综述.
关键词： 甲磺酸阿帕替尼 肿瘤血管生成 血管内皮细胞生长因子受体-2 靶向治疗 -
EOFAZ抑制TNF-α诱导的血管新生和炎症损伤
目的 研究艳山姜挥发油(essential oil of Fructus Alpiniae zerumbet,EOFAZ)对肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)诱导内皮细胞血管新生及炎性损伤的作用,以及作用机制.方法 分别建立TNF-α诱导的体外内皮细胞血管新生及体内小鼠胸主动脉炎性损伤模型.采用体外血管新生小管成环实验,分析TNF-α诱导HUVECs的血管新生;Western blot和qRT-PCR实验法分别检测HUVECs中VEGFR-2蛋白和mRNA的表达;ELISA法检测小鼠血清中VEGFR-2的分泌水平;采用HE染色分析小鼠胸主动脉炎性损伤.结果 EOFAZ和ERK抑制剂U0126明显抑制TNF-α诱导的HUVECs血管新生小管成环数量(P＜0.01);EOFAZ能够下调TNF-α诱导小鼠血清中VEGFR-2的分泌(P＜0.01);EOFAZ和U0126对TNF-α诱导的HUVECs中VEG-FR-2的蛋白和mRNA表达有抑制作用(P＜0.01);EOFAZ能够抑制TNF-α诱导小鼠胸主动脉炎性细胞的浸润.结论EOFAZ能抑制TNF-α诱导血管新生和炎性损伤,其机制与通过ERK信号通路下调VEGFR-2的表达有关.
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阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的临床应用
阿帕替尼是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂,其通过高度选择性地作用于血管内皮细胞生长因子受体-2强效抑制肿瘤血管生成.阿帕替尼还可以阻滞细胞周期和逆转耐药.临床研究表明阿帕替尼对多种恶性肿瘤有效,如胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等,具有较好的客观有效率和生存获益,同时具有良好的安全性和耐受性.
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30 Gy/10f术前放疗后直肠癌组织中VEGF和VEGFR-2表达的临床病理学研究
目的 探讨术前放疗后直肠癌组织中VEGF和VEGFR-2表达的改变对临床预后的影响.方法 收集我院自2002年8月-2007年12月接受术前放疗(30 Gy/10 f)并行开腹根治性手术的直肠癌患者116例,应用免疫组织化学的方法检测患者肿瘤组织中VEGF和VEGFR-2的表达,分析其对患者临床预后的影响.结果 VEGF的阳性表达率为74.1％ (86/116),VEGFR-2的阳性表达率为42.2％(49/116),单因素和多因素分析均表明淋巴结转移(ypN分期)和VEGF表达情况是远处转移的独立风险因素;单因素分析表明VEGF和VEGFR-2的表达情况、淋巴结转移(ypN分期)、肿瘤侵犯深度(ypT分期)与患者的3年无病生存率有显著相关性(P＜0.05);多因素分析表明VEGF表达情况、淋巴结转移(ypN分期)是影响直肠癌术前放疗后患者3年无病生存率的主要因素.结论 30 Gy/10 f术前放疗后VEGF的表达与临床预后有显著的相关性.
关键词： 直肠癌 术前放疗 血管内皮细胞生长因子 血管内皮细胞生长因子受体-2 -
Ang-2、Tie-2和VEGFR-2表达在大肠癌血管生成和预后中的作用
目的 检测大肠癌组织中Ang-2、Tie-2和VEGFR-2的表达水平,探讨3者在大肠癌发生、复发转移、预后及血管生成中的调节作用.方法 采用免疫组SP方法,检测118例大肠癌组织中、40例癌旁组织及40例肠道良性疾病组织中Ang-2、Tie-2及VEGFR-2的表达及CD34标记的微血管(MVD)进行检测,分析它们与大肠癌血管生成的关系.结果 大肠癌组织中Ang-2、Tie-2及VEGFR-2在的阳性表达率分别为74.58％、69.49％和61.02％明显高于癌旁组织中的25.00％、17.50％和17.50％及大肠良性病变组织中的35.00％、32.50％和32.50％；(P值均＜0.05)；大肠癌组织中2个或3个因子共同表达率为61.02％,明显高于单个因子阳性表达率(15.25％)；癌组织中MVD表达量为(31.43±10.50),明显高于癌旁组织中的(10.61±3.76)和大肠良性病变组织中的(16.89±3.83)(P＜0.05).三者表达与CEA和MVD均呈正相关(P＜0.05).Ang-2的表达与CA19-9呈正相关(P＜0.05),Tie-2和VEGFR-2的表达则与CA19-9无关(P＞0.05)；根治术后5年内复发转移者和未复发转移者Ang-2、Tie-2和VEGFR-2的表达差异均有统计学意义(P＜0.05),阴性表达者5年生存率明显高于阳性表达者(P＜0.05).结论 Ang-2、Tie-2和VEGFR-2在大肠癌血管生成过程中发挥重要作用,其高表达与大肠癌的发生、复发转移和预后有关.
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血管内皮细胞生长因子受体-2及微血管密度在大肠癌组织中的表达及意义
目的 探讨血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR4)和微血管密度(MVD)在大肠癌组织中的表达和意义.方法 选择收治的大肠癌患者36例,取大肠癌组织作为观察组,相同患者癌旁正常组织作为对照组,检测VEGFR-2表达和MVD计数,并分析两者与大肠癌患者病理特征的关系.结果 VEGFR-2在癌变组织中的阳性表达率为58.3％ (21/36),显著高于正常组织22.2％ (8/36),且与浸润深度增加、远处转移和淋巴转移显著相关;MVD在癌变组织中的计数为(28.6±9.4)个/HP,显著高于正常组织(10.5±3.9)个/HP,且与组织学分化程度、浸润深度、远处转移和淋巴转移显著相关,差异均具有统计学意义(P＜0.05).结论 大肠癌组织中VEGFR-2表达和MVD计数高,二者皆可提示大肠癌侵袭转移.
关键词： 血管内皮细胞生长因子受体-2 大肠癌 微血管密度 -
腺病毒载体介导人血管内皮细胞生长因子受体-2诱导抗小鼠肝癌免疫
目的 探讨复制缺损型腺病毒载体(Ad)介导人血管内皮细胞生长因子受体-2(hKDR)诱导抗小鼠肝癌血管免疫、打破免疫耐受的效果. 方法 用RT-PCR方法从人脐静脉内皮细胞和小鼠胚胎细胞中分别克隆hKDR和小鼠KDR(mKDR),构建Ad hKDR和Ad mKDR.用Ad hKDR和Ad mKDR分别皮内免疫C57BL/6小鼠,7 d后取脾细胞作为效应细胞,Hepa 1-6/mKDR作为靶细胞,行乳酸脱氢酶释放试验,检测特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)杀伤率;免疫小鼠接种Hepa 1-6肝癌细胞,观察荷瘤小鼠成活情况. 结果 Ad hKDR和Ad mKDR分别免疫小鼠1周后,在效应细胞:靶细胞为100:1、50:1和25:1时,Ad hKDR诱导的6 h CTL杀伤率分别为84.3%±6.7%、71.5%±5.2%和44.6%±4.7%;Ad mKDR诱导的6 h CTL杀伤率分别为65.2%±6.1%、46.7%±5.0%和22.6%±3.7%.Ad hKDR免疫小鼠后l周接种5×106个Hepal-6肝癌细胞,2个月后仍然有60%的小鼠无瘤生长;而接种2×106个Hepa 1-6细胞至Ad mKDR免疫小鼠,2个月后小鼠成活率为40%.上述CTL效应和肿瘤保护作用在清除CD8+和CD4+T淋巴细胞后消失. 结论 Ad介导异种KDR能有效地打破肿瘤的免疫耐受,诱发强烈的抗原特异性细胞免疫反应,这种特异性细胞免疫反应是CD8+和CD4+T淋巴细胞依赖性的.
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VEGFR-2、MVD在大肠癌组织的表达及其临床意义
目的:探讨血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)及微血管密度(MVD)在大肠癌组织中的表达与大肠癌生物学行为之间的关系.方法:采用免疫组化SP方法,检测54例大肠癌组织、18例癌旁正常组织中VEGFR-2的表达,以CD34标记血管内皮细胞,对CD34阳性血管进行MVD计数.结果:VEGFR-2在大肠癌组织中的阳性表达率为59.26％,在癌旁正常组织中阳性表达率为22.22％,差异有统计学意义(P＜0.05).VEGFR-2的表达与大肠癌浸润深度、淋巴结转移、远处转移、临床分期呈正相关(P＜0.05).大肠癌组织中VEGFR-2阴性表达者5年总生存期明显高于VEGFR-2阳性表达组(分别为48.97％及20.64％,P＜0.05).大肠癌组织、癌旁正常组织中MVD分别为(28.57±9.41个/HP、10.53-±3.94个/HP),二者比较差异有统计学意义(P＜0.01).MVD与浸润深度、淋巴结转移、远处转移及临床分期呈正相关(P＜0.01).MVD≤28个/HP的胃癌患者总生存期较MVD＞ 28个/HP患者明显延长(分别为63.63％及28.57％),差异有统计学意义(P＜0.01).经相关分析,VEGFR-2阳性表达率与MVD呈正相关(r=0.463,P＜0.01).结论:VEGFR-2、MVD可作为大肠癌发生侵袭转移和判断预后的指标.
关键词： 大肠癌 血管内皮细胞生长因子受体-2 微血管密度 免疫组化 -
兔正畸牙周组织血管内皮细胞生长因子及其受体2的表达
目的:研究血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体2(VEGFR-2)在兔正畸牙周组织中的表达及其变化的相关性.方法:35只大耳白兔随机分成7组:正常组及实验1、3、5、7、14、21 d组,每组5 只.实验组动物于双侧上颌第一磨牙至切牙间拴结镍钛螺簧,0.08 N力拉上颌第一磨牙向近中移动.对实验标本行HE染色、VEGF、VEGFR-2免疫组化染色,进行组织学观察和计算机图像分析,对VEGF、VEGFR-2表达的灰度积分进行统计学处理.结果:正常牙周组织中VEGF及VEGFR-2有少量表达.实验1 d组~7 d组压力区VEGF及VEGFR-2的表达明显高于正常牙周组织,有显著性差异,峰值均出现在5 d组;实验1 d组张力区VEGF及VEGFR-2表达与正常组相比无明显差别;实验3 d组~14 d组张力区VEGF及VEGFR-2表达均高于正常牙周组织,VEGF的表达峰值出现在14 d组,VEGFR-2的表达在7 d组出现峰值.无论在压力区还是在张力区,VEGF与VEGFR-2的表达均存在正相关关系.结论:在兔正畸牙齿移动过程中牙周组织VEGF及VEGFR-2的表达增强,VEGF与VEGFR-2的表达呈正相关;VEGF及 VEGFR-2参与了正畸牙齿移动过程中牙周组织的改建过程.
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VEGFR-2、MVD在胃癌组织的表达及其临床意义
目的：探讨血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)及微血管密度(MVD)在胃癌组织中的表达与胃癌生物学行为之间的关系。方法采用免疫组化SP方法，检测48例胃癌组织、15例癌旁正常组织中VEGFR-2的表达，以CD34标记血管内皮细胞，对CD34阳性血管进行MVD计数。结果 VEGFR-2在胃癌组织及癌旁正常组织中的阳性表达率分别为70.83%、26.66%，差异有统计学意义(<0.05)。VEGFR-2的表达与淋巴结转移、临床分期呈正相关(<0.05)。胃癌组织、癌旁正常组织MVD分别为(32.4±10.58个/HP、10.82±3.98个/HP)，两者比较差异有统计学意义(<0.01)。 MVD的表达与淋巴结转移、临床分期呈正相关(<0.01)。结论联合检测VEGFR-2、MVD可判断预后及了解侵袭转移的程度。
关键词： 胃癌 血管内皮细胞生长因子受体-2 微血管密度 免疫组化 -
Ang-2、Tie-2及VEGFR-2在大肠癌中的表达及与预后的关系
目的 检测Ang-2、Tie-2及VEGFR-2 在大肠癌组织中的表达,分析其与大肠癌复发、转移的关系.方法 采用免疫组化SP法检测54例大肠癌组织、18例大肠癌旁组织中Ang-2、Tie-2、VEGFR-2的表达,探讨其与大肠癌预后的关系.结果 ①Ang-2、Tie-2、VEGFR-2在大肠癌组织中的阳性表达率分别为77.78%、74.07%及59.26%,显著高于癌旁正常组织的阳性表达率的27.28%、16.67%及22.22%,差异均有统计学意义(P＜0.05).②Ang-2、Tie-2及VEGFR-2在根治术后5年内发生复发转移者的阳性表达率分别为87.50%、75.00%和75.00%,显著高于未复发转移组阳性表达率(分别为44.44%及22.22%、33.33%),差异均有统计学意义(P＜0.05).③Kaplan-Meier生存分析结果表明,Ang-2、Tie-2及VEGFR-2表达阴性者5年生存率均明显高于阳性表达者(P＜0.05).结论 Ang、Tie-2及VEGFR-2的表达与大肠癌复发转移及预后密切相关,可作为预测侵袭转移及评估预后的分子生物学标志物.
