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染色体微阵列分析技术在489例生长发育迟缓/智力低下患儿中的应用
目的 应用染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis,CMA)分析不明原因的生长发育迟缓(developmental delay,DD)/智力低下(intellectual disability,ID)患儿的遗传学病因.方法 收集染色体核型结果正常的DD/ID伴或不伴其他异常的患儿489例.分为3组:单纯性DD/ID组(n=358),DD/ID合并癫痫组(n=49),DD/ID合并其他结构畸形组(n=82).进一步行CMA检测,并通过配套的CHAS软件及相关的生物信息学分析检测结果.结果 CMA在126例患儿中检测到致病性拷贝数变异片段(copy number variants,CNVs),检出率为25.8％(126/489),其中单纯性DD/ID组、DD/ID合并癫痫组以及DD/ID合并其他结构畸形组的致病性CNVs检出率差异无统计学意义.在这些致病性CNVs中,79例(62.7％,79/126)为微缺失/微重复综合征,其中较常见者综合征76例,包括Angelman/Prader-Willi综合征、Williams-Beuren综合征、22q11.2微缺失/微重复综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、16p11.2微缺失/微重复综合征、1p36微缺失综合征、17p11.2微缺失/微重复综合征、2q37单体综合征、Rubinstein-Taybi综合征;而罕见综合征3例,包括15q24微缺失综合征、Xq28微重复综合征以及眼脑肾综合征.47例(37.3％,47/126)为新发的致病性片段,片段大小在153 kb到7.93 Mb之间.其中,16p13.2区域的ABAT和PMM2基因,Xp11.23p11.22区域的FTSJ1基因,14q32.31q32.33区域的DYNC1 H1基因以及18q12.3q21.1区域的SETBP1基因为DD/ID可疑致病性基因.结论 CMA显著提高DD/ID患儿遗传学病因的检出率,检测出核型分析不能识别的微缺失/微重复综合征和拷贝数变异片段,为具有表型异质性的罕见综合征性DD/ID患者的遗传病学诊断提供了分子水平的检测手段.同时CMA还具有发现新的可疑致病性基因的能力.为疾病的诊断、咨询、治疗、预后评估以及疾病的再发风险评估提供了遗传学依据.
关键词： 生长发育迟缓 智力低下 染色体微阵列分析 拷贝数变异 微缺失/微重复综合征 -
产前诊断一例46,XX,del(4),dup(21)
目的 探讨产前诊断的一例罕见染色体异常的遗传学机制及预后.方法 对常规G显带核型分析发现的胎儿染色体可疑结构异常采用荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)进行鉴定,同时应用全基因组基因芯片(whole genome DNA microarray)检测其染色体拷贝数变异.结果 胎儿的一条21号染色体长臂疑似存在重复,即46,XX,dup(21)(? q21q22),专一序列探针FISH检测证实21号杂交区域存在重复,即nuc ish 21q22×3,基因芯片检测证实胎儿染色体21q21.3q22.3区存在17.87Mb的片段重复,涉及GATA1 、JAK2、ALL等121个OMIM基因,涵盖唐氏综合征关键区,与颅面异常、心脏异常、智力低下、发育迟缓、四肢异常等相关.此外,胎儿还存在4p16.1p16.3区8.43 Mb片段的缺失,涉及FGFR3、LETM1、WHSC1、WHSC2等64个OMIM基因,涵盖Wolf-Hirschhorn综合征疾病区域,与生长发育迟缓、头面部异常、心脏异常、智力低下、肌张力减退等相关.经咨询,其家属要求于孕25周时终止妊娠.结论 当核型分析无法确定染色体的结构异常时,应该用特定位点的探针进行FISH检测有利于鉴别异常的类型,结合全基因组基因芯片检测,可以分析染色体拷贝数变异及其所涉及的致病基因,为临床预后及表型分析提供线索.
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全基因组芯片技术产前诊断父源性20p部分三体和2q部分单体胎儿一例
目的：对1例超声提示多发脏器结构畸形胎儿进行产前诊断,为其家系提供遗传咨询。方法通过羊水穿刺行常规染色体核型分析和全基因组芯片技术对胎儿进行产前诊断。应用高分辨染色体技术对胎儿父母进行染色体核型分析。结果超声提示胎儿宫内生长发育受限(孕28+4超声孕周仅为26+4周)、左肾缺如、右肾发育不良、室间隔缺损、羊水偏多、消化道梗阻等。羊水常规染色体核型分析结果显示胎儿染色体核型为46,XY,der(2),der(20),t(2；20)(q37.3；p12.2),t(5；15)(q12.2；q25)pat,基因芯片结果证实胎儿2q37.3区段存在5.283 Mb 的缺失和20p13p12.2区段存在11.641 Mb 的重复,为染色体缺失/重复综合征患儿。高分辨染色体核型分析结果显示,胎儿父亲染色体核型为46,XY,t(2；20)(q37.3；p12.2),t(5；15)(q12.2；q25),母亲染色体核型为46,XX；胎儿遗传了父亲非平衡配子而致多发畸形。结论胎儿的异常表型与染色体微缺失和微重复相关。胎儿父亲为2号和20号、5号和15号4条染色体复杂易位携带者,母亲自然妊娠生育正常儿的概率极低,建议通过胚胎植入前遗传学诊断或供精辅助生殖技术以避免染色体异常患儿的出生。
关键词： 染色体复杂易位 复发性自然流产 产前诊断 多发畸形 微缺失/微重复综合征
