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乌司他丁对失血性休克/复苏-内毒素双重打击大鼠急性肝损伤的保护作用
目的 研究乌司他丁(ulinαstαtin,UTI)对失血性休克/复苏-内毒素双重打击大鼠急性肝损伤的保护作用.方法 健康雄性Wistar大鼠24只,随机分为三组:生理盐水对照组(NS组)、双重打击模型组(HS/L组)和乌司他丁治疗组(HS/L+U组),每组8只.对照组股静脉给予NS5 mL/kg生理盐水;模型组建立失血性休克/复苏-内毒素双重打击模型;乌司他丁治疗组腹腔注射乌司他丁50 000 U/kg.容量复苏后6h处死大鼠.观察血流动力学变化;检测血清中肿瘤坏死因子α (TNF-oα)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-10(IL-10)、一氧化氮(NO)、丙氨酸转氨酶(ALT)及门冬氨酸转氨酶(AST)的浓度,同时检测肝组织髓过氧化物酶(MPO)活性、丙二醛(MDA)浓度及超氧化物歧化酶(SOD)活性;HE染色光镜下观察肝组织病理学变化及对肝损伤评分.Wester-blot检测肝组织核因子-κB(NF-κB)的表达.结果 与对照组比较,HS/L组平均动脉压(MAP)在复苏后2～6h降低;与HS/L组比较,HS/L+U组MAP在复苏后3～6h升高.与对照组比较,HS/L组血清TNF-α、IL-1β、IL-10、NO、ALT、AST浓度升高,肝组织SOD活性降低,MDA浓度、MPO活性及NF-κB表达升高;与HS/L组比较,乌司他丁治疗组血清TNF-α、IL-1β、IL-10、NO、ALT、AST浓度降低,肝组织SOD活性升高,MDA浓度、MPO活性及NF-κB表达降低.HS/L组肝组织病理学评分明显高于对照组,HS/L+U组肝组织病理学评分低于HS/L组.结论 乌司他丁对失血性休克/复苏-内毒素诱导的大鼠急性肝损伤有一定保护作用,其机制可能与减轻炎性反应及氧化应激反应有关.
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爆炸致家兔急性肺损伤及乌司他丁的保护作用
目的 观察爆炸致家兔急性肺损伤(ALI)时肺组织中NF-κB的表达变化,以及乌司他丁(UTI)对ALI的作用及其机制.方法 建立爆炸致家兔ALI动物模型,家兔40只,随机分成五组:正常对照组(A),爆炸致伤组(B),爆炸致伤和UTI低、中、高剂量治疗组(C、D、E),每组8只.爆炸致伤1h时,C、D、E组分别注射(2.5×104、5×104、10× 104 U/kg) UTI溶液,A、B两组注射等量生理盐水.爆炸24 h后采集肺组织及血液,并测定肺湿干质量比(W/D),蛋白印迹法测定肺组织NF-κB蛋白表达量,RT-PCR方法测定肺组织NF-κB mRNA的表达水平,ELISA法测定TNF-α、IL-6,光镜下观察肺HE切片病理变化.结果 B组肺组织W/D、IL-6、TNF-α、NF-κB蛋白和NF-κBmRNA的表达量较A组显著升高(P＜0.05),C、D、E组的指标均较B组降低(P＜0.05),且E组较C、D组变化更明显;病理切片显示,B组出现严重肺组织出血、水肿以及炎细胞浸润等,而D、E组损伤较B组明显减轻.结论 UTI可通过抑制NF-κB的活化,下调IL-6、TNF-α的生成,抑制炎性介质的产生,减轻肺部的损伤,这可能是其治疗ALI的机制之一.UTI可能成为治疗ALI的潜在用药之一.
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乌司他丁对小鼠急性肺损伤保护作用及机制的研究
目的 研究乌司他丁(ulinastatin,UTI)对急性肺损伤(acute lung injury,ALI)小鼠的保护作用,并探讨其机制.方法 雄性SPF级C57/BL小鼠64只,按随机数字表均分为:健康对照组(Sham组)、Sham+UTI组、脂多糖组(LPS组)、LPS+UTI组.气管内滴注LPS建立ALI模型,Sham+UTI组和LPS+UTI组建模前30 min皮下注射UTI 10000 U/kg.监测各组小鼠72 h生存率.建模后24 h取支气管肺泡灌洗液(BALF)和肺组织,检测BALF中炎性细胞、中性粒细胞和巨噬细胞数;测定肺组织湿/干质量比(W/D);观察肺组织病理学变化并计算肺损伤评分;测定肺组织中髓过氧化物酶(MPO)活性及丙二醛(MDA)含量;测定肺组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-2 mRNA水平,检测肺组织中TLR4/NF-κB表达情况.结果 LPS+UTI组小鼠生存率较LPS组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);LPS+UTI组肺组织W/D、肺组织病理评分及肺组织中MPO活性和MDA含量较LPS组明显降低,TNF-α、IL-1、IL-6、IL-2 mRNA水平较LPS组明显降低,且TLR4/NF-κB mRNA表达水平较LPS组显著降低,差异均具有统计学意义(P<0.05或P<0.01).结论 UTI可减轻LPS诱导的ALI小鼠肺组织的炎性反应,提高ALI小鼠生存率,这可能与UTI影响TLR4/NF-κB信号通路有关.
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血必净与乌司他丁对急进高原MODS的治疗观察
目的 探讨血必净与乌司他丁对内毒素(LPS)致绵羊高原多器官功能障碍综合征(H-MODS)的防治作用.方法 将25只绵羊从亚高原地区兰州(海拔1500 m)运输到高原地区桑科草原(海拔3200 m)后随机分为对照组(A组)、模型组(B组)、乌司他丁治疗组(C组)、血必净治疗组(D组).动物全麻后,以6 μg/kg LPS于30 min内静脉泵入建立H-MODS模型.在静脉泵入LPS后,C组、D组分别静脉滴注乌司他丁(30 000 U/kg)、血必净(2 mL/kg)注射液,均每天2次,连续3 d.A组和B组静脉滴注同剂量的生理盐水.于0、6、12、24、48和72 h测定不同时间点各组血清生化指标、血常规.结果 与B组比较,C组和D组动脉血氧饱和度下降幅度较小;治疗组AST、ALT、TBIL和Cr升高低于B组(P<0.05);D组在个别时间点各项指标改善优于C组.B、C和D组绵羊的死亡率分别为71.4%、42.8%和28.6%.结论 乌司他丁和血必净均能降低 LPS诱导的H-MODS死亡率,对肺脏、肝脏和肾脏等多器官损伤具有一定的治疗作用,两者比较血必净治疗效果可能优于乌司他丁.
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乌司他丁胸腺肽α1联合或单独治疗严重脓毒症的Meta分析
目的：综合分析乌司他丁（ulinastatin， UTI）、胸腺肽α1（thymosin α1， Tα1）联合或单独治疗严重脓毒症的安全性和有效性。方法检索PubMed、Embase和Cochrane Library数据库中收录的有关UTI、Tα1联合或单独治疗严重脓毒症的相关文献，依据Cochrane 系统评价手册5.1．0版推荐的质量评价标准对随机对照试验（ randomized controlled trial ， RCT ）进行评价，使用Review Manager 5．3统计学软件进行数据分析和综合，并绘制森林图和漏斗图。结果共纳入10篇文献，12项研究。试验组和对照组比较的亚组分析结果显示：①UTI联合Tα1亚组中，28 d死亡率差异有统计学意义[RR＝0．67，95％CI（0．57，0．80）， P＜0．00001]，90 d死亡率差异有统计学意义[ RR＝0．74，95％ CI （0．64，0．85）， P＜0．0001]，机械性通气时间差异有统计学意义[MD＝－1．51，95％ CI（－2．93，－0．09）， P＝0．04]，28 d APACHEⅡ评分差异有统计学意义[MD＝－3．39，95％CI（－5．89，－0．90）， P＝0．008]。②UTI亚组中，机械性通气时间差异有统计学意义[MD＝－4．40，95％CI（－7．55，－1．25）， P＝0．006]。③ Tα1亚组中，28 d死亡率差异有统计学意义[RR＝0．72，95％CI （0．55，0．93）， P＝0．01]，抗生素使用时间差异有统计学意义[MD＝－6．00，95％ CI（－8．14，－3．86）， P＜0．00001]。结论依据目前的资料，UTI联合Tα1能够降低严重脓毒症患者28 d死亡率、90 d死亡率、机械性通气时间和28 d APACHEⅡ评分，UTI能够降低机械性通气时间，Tα1能够降低28 d死亡率和抗生素使用时间，但各亚组纳入研究较少，次要结局指标间异质性较大，进一步的结论有待更多高质量的RCT进行验证。
关键词： 脓毒症 乌司他丁(UTI) 胸腺肽α1(Tα1) Meta分析 -
乌司他丁通过 Rho/ROCK 信号通路改善脂多糖诱导脓毒症小鼠肺损伤的研究
目的：探讨乌司他丁(UTI)对脂多糖(LPS)诱导脓毒症小鼠肺损伤的保护作用及其分子机制。方法将 C57BL/6小鼠随机分为对照组(Con 组,n =10)、模型组(LPS 组,n =10)及 UTI 干预组(L + U 组,n =30),建立 LPS 脓毒症小鼠模型。采用肺湿干质量(W/ D)法及伊文思蓝(Evans Blue, EB)法观察各组小鼠肺组织含水量及肺微血管通透性的变化,HE 染色法检测各组小鼠肺组织病理变化,免疫组化法检测肺组织血管钙黏蛋白(VE - cadherin)及 ROCK2的表达。结果与 Con 组比较,LPS 组小鼠肺组织 W/ D 及 EB 含量均明显增加(均 P <0.05),而 L + U 组W/ D及 EB 含量明显降低,其中 UTI 在104 U/ kg、105 U/ kg 剂量时,与 LPS 组比较差异有统计学意义(均 P <0.05)；LPS 组小鼠较 Con 组肺组织损伤严重,L + U 组肺组织损伤明显减轻；免疫组化结果显示,LPS 组小鼠肺组织 VE - cadherin 表达明显降低,ROCK2表达明显增高(均 P <0.05),而 UTI 干预后,VE - cadherin 表达明显增加,ROCK 表达明显下降(均 P <0.05)。结论 UTI 能够剂量依赖性地降低 LPS 所致的肺毛细血管通透性增加,从而改善脓毒症小鼠肺损伤,这一作用可能与 UTI 抑制 Rho/ ROCK 信号通路的激活有关。
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乌司他丁对脓毒症急性肾损伤大鼠内皮素-1水平的影响及其肾脏保护作用
目的 观察乌司他丁(Ulinastatin UTI)对脓毒症急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)大鼠血浆内皮素-1(endothelin-1,ET-1)水平及肾组织ET-1基因表达水平的影响,探讨乌司他丁对脓毒症急性肾损伤大鼠肾脏的保护作用.方法 36只雄性SD大鼠随机分为三组(每组n=12):假手术(Sham)组、盲肠结扎穿孔(CLP)组、CLP+乌司他丁(UTI)组.CLP组分时间点(0h、3h、6h、12 h)测定血浆ET-1水平.12 h后取动脉血及肾组织,测定血浆肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)及ET-1水平,并测定ET-1 mRNA在肾脏的表达水平,观察肾脏组织病理改变及超微结构改变.结果 与Sham组比较,CLP组血浆Cr、BUN、ET-1及肾脏组织ET-1 mRNA水平显著升高(P＜0.05);与CLP组比较,CLP+ UTI组血浆Cr、BUN、ET-1及肾脏组织ET-1 mRNA水平显著降低(P＜0.05).血浆ET-1水平6h达高峰.Sham组肾脏形态学及超微结构正常.CLP组肾脏光镜下可见肾小球体积缩小,肾小管上皮细胞变性、坏死脱落、管型形成,肾间质中性粒细胞浸润等改变;电镜下可见基底膜增厚、足突细胞排列紊乱、融合、线粒体肿胀、嵴断裂、空泡变性等改变.CLP+ UTI组肾脏形态学及超微结构改变较CLP组好转.结论 乌司他丁对脓毒症急性肾损伤大鼠的肾脏具有保护作用,其机制可能与降低血浆ET-1水平及降低ET-1 mRNA在肾脏中的表达有关.
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乌司他丁对50％总体表面积烫伤大鼠心肌保护作用的研究
目的：研究乌司他丁（ ulinastatin， UTI）对50％总体表面积烫伤大鼠心肌的保护作用及其与保护性蛋白表达的关系。方法40只雄性SD大鼠随机分为烫伤组（ n＝20）和乌司他丁组（ n＝20），两组动物均造成50％总体表面积Ⅲ度烫伤，烫伤后即刻静脉分别注射生理盐水和乌司他丁40000 U／kg。于烫伤后6 h和24 h取大鼠腹主动脉血，测定血浆肌酸激酶同工酶（ CK－MB）活性，采用干／湿质量法测定心肌组织含水量，用酶联免疫吸附法（ ELISA）检测心肌组织热休克蛋白70（HSP70）的含量，用蛋白质免疫印迹法（Western blot）测定心肌细胞中乙酰化组蛋白H3赖氨酸9（Ac－H3K9）表达。结果烫伤后6 h乌司他丁组CK－MB和心肌组织含水量分别为[（1638．3±339．2）U／L和（68．14±1．93）％]，显著低于烫伤组[（2271．8±350．9）U／L和（83．02±2．12）％]（P＜0．05）；伤后24 h上述指标两组比较差异无统计学意义（P＞0．05）。伤后6 h乌司他丁组心肌HSP70和Ac－H3K9表达水平均显著高于烫伤组（P＜0．05或P＜0．01）。伤后24 h上述指标两组比较差异无统计学意义（P＞0．05）。结论乌司他丁能减轻致死性烫伤大鼠早期的心肌损害，减轻组织水肿，其机制可能与乌司他丁能增加大鼠心肌保护性蛋白表达，提高对烧伤的耐受力有关。
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乌司他丁对大鼠多脏器功能障碍综合征炎性因子的影响及意义
目的 通过乌司他丁(UTI)干预多脏器功能障碍综合征(MODS)大鼠,检测外周血炎性因子表达,研究UTI对MODS的可能保护作用及机制.方法 将90只Wistar大鼠随机分为对照组、模型组与UTI组,模型组与UTI组大鼠分别通过尾静脉以15 g/kg注射内毒素(LPS),UTI组建模前24 h和建模后连续3d,每日2次以1×105 U/kg腹腔注射UTI进行干预和治疗,观察各时间点各组的体征表现并收集血清用ELISA方法检测TNF-α、IL-1α、IL-4和IL-10的表达水平.结果 ①对照组、模型组和UTI组的死亡率分别为:0％、33％和16％.②TNF-α、IL-1α的表达水平UTI组均低于相对应的模型组.③模型组IL-4的表达水平在6h与24 h与对照组相比明显的升高(P＜0.05),UTI组与对照组相比在0h、12 h(P＜0.05),24 h(P＜0.01)显著升高;模型组IL-10的表达水平在12h与对照组相比明显升高(P＜0.05),UTI组在6 h～12 h时IL-10的表达水平与对照组相比明显升高(P＜0.05).结论 UTI能降低LPS介导的大鼠MODS的死亡率,可抑制TNF-α、IL-1α释放和促进IL-4、IL-10释放,有效改善MODS的发生发展.
关键词： 乌司他丁(UTI) 多脏器功能障碍综合征(MODS) 死亡率 炎性因子 -
乌司他丁对感染性休克心肌保护作用的实验研究
目的 探讨蛋白酶抑制剂乌司他丁(Ulinastatin,UTI)对感染性休克动物心肌保护作用及其可能机制.方法 经腹腔内注射内毒素制作兔感染性休克动物模型,将30只日本大耳白兔随机分为对照组、药物治疗组和UTI组;对照组静脉点滴生理盐水,药物治疗组给予集束化治疗,UTI组集束化治疗+UTI,连续1周；模型制作前及制作后4周行心脏超声检查,洲定血浆N端B型脑钠肽前体(N-Terminal-pro-B-Type Natriuretic Peptide,NT-proBNP)浓度、血浆肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)炎症因子水平,流式细胞仪测定细胞凋亡.结果 3组实验动物比较,左室射血分数无差异[LVEF:(56.91±2.04)％vs(53.22±2.13)％vs (55.49±1.29)％,P＞0.05],但UTI组NT-proBNP低[第1周:(1134.1±52.4)％ vs(1013.2±46.9)％vs(945.1±67.1)％,P＜0.05];[第2周:(935.6±47.8)％vs(831.9±57.8)％vs(639.3±48.7)％,P＜0.05],细胞凋亡下降:[(10.25±0.23)％vs(7.15±0.54)％vs(5.08±0.61)％,P＜0.05],感染性休克后1周内TNF-α明显下降[(327.5±13.1)％vs (293.1±12.5)％vs (254.1±11.3)％,P＜0.05],其后3组炎症因子水平无差异.结论 UTI具有心血管保护作用,机制可能与抑制炎症及细胞凋亡等有关.
