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帕金森病发病机制的研究
帕金森病(PD)也称震颤麻痹,是中老年人常见的中枢神经系统变性疾病,由缓慢发生的选择性中脑黑质多巴胺能神经元丧失和纹状体多巴胺含量显著减少,导致锥体外系的一系列症状,以静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态异常为主要特征.
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格尔德霉素通过诱导热休克蛋白反应抑制DA能神经元蛋白水解应激的研究
目的 探讨格尔德霉素(geldanamycin,GA)通过诱导热休克蛋白(HSP)反应抑制α-突触核蛋白(α-syn)异常表达,加强泛素蛋白酶体降解功能的神经保护作用.方法 鱼藤酮作用于NGF诱导的PC12细胞建立α-syn胞质内过表达细胞模型,MTT法检测GA不同浓度及用药时程条件下的细胞活力,应用Western blot技术及共聚焦免疫荧光双标染色观察GA预处理后细胞内HSP70和t-syn的表达.荧光分光光度计测量各组细胞内蛋白酶体水解酶活性的变化.结果 MTT示GA 20～300 nmol·L-1预处理使细胞活力呈浓度依赖性上升,吸光度分别上升至正常的65%、76%、85%和94%(鱼藤酮组为59%,P＜0.01),而GA与鱼藤酮同时给药或作用于其后20 h细胞活力无明显变化.Western blot结果提示GA预处理使HSP70表达上升至正常的3倍左右.共聚焦显微镜观察显示α-syn过表达现象得以抑制,并证实两者的共定位现象.酶活性测定提示GA预处理使类胰蛋白酶,类糜蛋白酶活性明显增强,荧光指数分别上升至10.4±1.61和96.0±4.77(鱼藤酮组为7.9±0.90和82.4±3.51,P＜0.05),PgH水解酶活性也轻度上升.结论 格尔德霉素可诱发热休克蛋白反应,主要通过HSP70的作用抑制α-syn的异常表达,促进泛素蛋白酶体降解功能,减轻蛋白水解应激反应,发挥神经保护效应.
