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抑制肾素-血管紧张肽系统药物研究
肾素-血管紧张肽系统(RAS)是药物治疗心血管系统疾病的关键作用靶点.目前的主要药物是血管紧张肽转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张肽I受体拮抗剂(ARBs),因此被认为是作用于RAS 治疗心血管疾病的经典药物,但是还有许多能够通过其他途径而产生对RAS的抑制作用.本文综述了目前发现的一些其他途径以及和经典途径的联系以及阻断它们产生的可能效应,包括ACEI抑制剂、ARBs、肾素抑制剂、糜蛋白酶抑制剂、血管紧张肽转化酶2、中性肽链内切酶抑制剂、醛固酮抑制剂以及针对RAS的基因治疗和免疫治疗.
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糜蛋白酶抑制剂保护糖尿病仓鼠肾功能的机制研究
目的：观察糜蛋白酶抑制剂对糖尿病仓鼠肾脏的保护作用，进而探讨其保护肾脏损伤的机理。方法链脲佐菌素腹腔注射法制备仓鼠糖尿病模型。通过分子生物学技术、免疫组织化学技术、免疫印记技术检测各组动物糜蛋白酶，RAS成分：ACE、肾素、ANG-I、ANG-II；氧化应激水平：8-OhdG， NOX-4，p22phox，以及TGF-β1的表达情况。结果糜蛋白酶抑制剂抑制了糖尿病仓鼠肾内ANG-II升高，同时明显降低了8-OHdG分泌水平。NOX-4和p22phox染色表明糖尿病组血管球和肾小管区域氧化产物显著增高，而糜蛋白酶抑制剂抑制氧化产物的升高(P<0.01)。Western blot证实了糖尿病组血管球NOX-4和p22phox蛋白的水平较对照组高，糜蛋白酶抑制剂显著降低了其表达。血管球TGF-β1表达糖尿病组高于对照组，同样糜蛋白酶抑制剂治疗后大大降低了TGF-β1水平。结论糜蛋白酶抑制剂能保护糖尿病仓鼠的肾功能，其机制是通过降低肾内ANG-II水平和氧化应激水平来保护糖尿病肾脏损伤。
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糜蛋白酶抑制剂对糖尿病仓鼠肾功能保护作用的实验研究
目的:观察糜蛋白酶抑制剂对糖尿病仓鼠肾脏的保护作用,进而探讨其保护肾脏损伤的机制.方法:(1)通过链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)腹腔注射法制备仓鼠糖尿病模型.实验分为5组,每组8只.(2)通过Western blot检测各组动物糜蛋白酶抗体、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin I-converting enzyme,ACE)、过氧化物酶4(NADPH oxidase-4,NOX-4)、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶亚单位p22phox的表达情况.(3)通过免疫荧光检测各组动物糜蛋白抑制剂对血管紧张素系统(reninangiotensin system,RAS)的成分,氧化应激的影响.(4)通过qRT-PCR及Western blot检测糜蛋白抑制剂对人血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,ANG-Ⅱ)来源的基质蛋白合成影响.结果:(1)免疫组化结果显示糖尿病组仓鼠肾小管和血管球糜蛋白酶表达明显.qRT-PCR结果显示糜蛋白酶mRNA水平较对照组普遍增高(P＜0.01).而胰岛素治疗后降至正常水平.(2)糜蛋白酶抑制剂抑制了糖尿病仓鼠肾内ANG-Ⅱ升高,同时明显降低了8-羟化脱氧鸟苷(8-hydmxy-2'-deoxyguanosine,8-OHdG)分泌水平.(3)NOX-4和p22phox染色表明糖尿病组血管球和肾小管区域氧化产物明显增高,而糜蛋白酶抑制剂抑制氧化产物的升高(P＜0.01).(4)Western blot证实了糖尿病组血管球NOX-4和p22phox蛋白的水平较对照组高,糜蛋白酶抑制剂明显降低了其表达.(5)血管球转化生长因子-β1(transforming growth factor-β,TGF-β1)表达糖尿病组高于对照组,同样糜蛋白酶抑制剂治疗后大大降低了TGF-β1水平.结论:糜蛋白酶抑制剂能保护糖尿病仓鼠的肾功能,其机制是通过降低肾内ANG-Ⅱ水平和氧化应激水平来保护糖尿病肾脏损伤.
