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新型化合物乙酰四氢小檗红碱的受体结合及抗焦虑效应
目的 探讨延胡索四氢小檗碱同类物衍生物乙酰化四氢小檗红碱(THBr-A)的脑内受体结合特点及其抗焦虑效应.方法 ①体外实验:制备稳定转染人肾上腺素α1,β1,多巴胺D2,多巴胺D3,γ-氨基丁酸(GABA)-A,GABA-B,N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA),5-羟色胺1A(5-HT1A),5-HT2A受体基因的HEK293细胞膜,加入THBr-A 1 ×10-10 mol·L-1放射性配体结合实验观察THBr-A的脑内作用靶点.制备稳定转染人多巴胺D2受体基因的HEK293细胞膜,单独加入THBr-A 1×10-10～1 ×10-5 mol·L-1,或先加入喹吡罗10.μmol· L-1后再加入THBr-A 1 ×10-10 ～1 ×10-5 mol·L-1;或制备富含5-HT1A受体的SD大鼠海马组织细胞膜,单独加入THBr-A 1×10-10～1×10-5 mol· L-1[35S] GTP-γS实验观察D2和5-HT1A受体的内在活性.②体内实验:雄性HaM/ICR小鼠按照分组分别于实验前60 min单次ig给予THBr-A 5,10,20,40和80 mg· kg-1,通过自发活动、孔板、高架十字迷宫及明暗穿箱实验观察THBr-A对小鼠自发活动和焦虑行为的影响.结果 ①体外实验:放射性配体结合实验结果显示,THBr-A主要作用于D2,D3和5-HT1A受体,相应的百分抑制率分别为96.43％,77.61％和78.31％.[35S]-GTP-γS实验结果显示,THBr-A具有D2拮抗(IC50=11.54 nmol· L-1)和5-HT1A部分激动(EC50 =55.37 nmol ·L-1)的内在活性.②体内实验:自发活动实验结果显示,单次给予THBr-A 5～8 mg·kg-1对小鼠给药后60 min内的自发活动数无影响[F(5,54)=1.247,P=0.300].孔板实验结果显示,单次给予THBr-A 20,40和80 mg·kg-1,小鼠的探头次数[F(6,63) =8.667,P＜0.01]和探头时间[F(6,63)=6.067,P＜0.01]明显增加.高架十字迷宫实验显示,单次给予THBr-A 20和40 mg·kg-1,小鼠的人开臂时间百分比[F(6,63) =9.382,P＜0.01]和入开臂次数百分比[F(6,63)=8.957,P＜0.01]明显增加.明暗穿箱实验显示,单次给予THBr-A 20和40 mg·kg-1,小鼠的穿梭次数[F(6.63)=8.217,P＜0.01]和明箱滞留时间[F(6,63)=8.457,P＜0.01]明显增加.结论 THBr-A主要作用于脑内多巴胺和5-HT系统,并具有D2拮抗、5-HT1A部分激动的内在活性,有效地改善动物的焦虑样行为,提示THBr-A有望成为抗焦虑症新药.
