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基因工程抗癌新药重组人钙调磷酸酶B亚基对食蟹猴重复给药毒性研究
目的:本研究主要评价食蟹猴静脉多次注射基因工程抗癌新药重组人钙调磷酸酶B亚基 (rh CNB) 的安全性,为临床设计人用剂量及临床不良反应的监测提供参考依据.方法:将40只健康食蟹猴,随机分为4组:辅料对照组和供试品低、中、高剂量组 (给药剂量分别为10,30和90 mg·kg-1),每组10只,雌雄各半,雌性无孕.采用静脉滴注给药途径,每天给药1次,连续给药2周后停药1周,再进行下一周期的给药,共重复给药26周,恢复期8周.试验期间进行各项毒理学指标测定.结果:rh CNB对食蟹猴静脉滴注重复给药观察,免疫原性检测结果显示给药后动物体内出现了特异性免疫反应,呈明显的剂量-效应关系,停药后抗体阳性率明显减少.除上述反应外,不同时间段,各剂量组动物一般症状、体重、摄食量、血液和血生化、外周血和骨髓象、心电图、体温和尿液分析等各项检查均未见与受试物相关的改变.供试品给药剂量组对食蟹猴各重要生命器官结果也未见明显毒性损伤及病理改变.后续进行了免疫原性补充试验,各给药组抗体检测结果为阳性的血清,其中和抗体的检测结果为阴性.说明该供试品所拟定的人日用剂量1～2.7mg·kg-1 (60～160 mg·d-1),毒性较小.结论:食蟹猴重复静脉滴注rh CNB 6个月,除了免疫原性检测动物体内出现了特异性免疫反应外,对其余观察指标未见明显影响;试验动物各重要生命器官也无明显毒性损伤及毒性病理改变,NOAEL为90 mg·kg-1.临床使用时应需要关注供试品有可能引起的免疫原性反应.
关键词： 重组人钙调磷酸酶B亚基 食蟹猴 重复给药毒性试验 免疫原性 -
重组人源化抗TNF-α单抗WLB303猴重复给药毒性试验血清中和抗体确证方法的建立
目的:建立一种快速、灵敏、高效和易操作的方法,用于检测重组人源化抗TNF-α单抗WLB303猴重复给药毒性试验血清中产生的中和抗体.方法:对食蟹猴静脉输注WLB303,连续给药4周.采取给药期和恢复期不同时间的血清,随后采用桥式酶联免疫吸附法对血清中的抗药抗体进行定性筛选,对筛选为阳性的血清样本进行预处理,然后以WLB303生物学活性测定法为基础的中和反应法对中和抗体进行确证.结果:建立了WLB303中和抗体的确证方法,确定了检测的临界点.确证方法的检出率为100％,在血清中检测到具有中和活性的抗体,中和抗体的中和作用强度总体与给药时间、给药剂量呈正相关.结论:建立的检测方法能够直接体现出剂量差异性和个体差异性,也能反映中和抗体的滴度差别.该方法的特异性、灵敏度和有效性能够满足试验要求,可以用于单抗药物重复给药动物毒性试验血清中和抗体的检测.
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桃仁蛋白的单剂量及重复给药毒性试验
目的:通过桃仁蛋白单剂量及重复给药毒性试验,评价该药物用药安全性.方法:①单剂量毒性试验方法:在一日内单次给药.动物选择:昆明小鼠;给药途径:腹腔注射;②重复给药毒性试验方法:固定剂量每日连续给药.动物选择:Wistar大鼠;给药途径:腹腔注射.结果:单剂量毒性试验结果提示,大耐受剂量为300mg/(kg·d);重复给药毒性试验结果提示在给药期及恢复期对大鼠红细胞、白细胞、血小板等全血指标、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮、总蛋白、白蛋白、胆固醇、血糖等血清指标均无明显影响;心、肝、脾、肺、肾等10个脏器大体标本外观、病理切片组织学结构无明显异常.结论:桃仁蛋白腹腔注射无急性和长期毒性作用.
