首页 > 文献资料
-
抗肿瘤化合物TM208在乳腺癌中抑制雌激素的药代动力学-药效学研究
目的 建立抗肿瘤化合物TM208在荷瘤鼠体内的药代动力学/药效学(PK/PD)模型,研究其在乳腺癌肿瘤内对雌激素水平的抑制作用,并探究通过建模定量描述连续给药所引起的肿瘤耐药性现象.方法 建立异种移植人乳腺癌MCF-7细胞的BALB/c裸鼠移植瘤模型,连续灌胃给药TM208(150mg·kg-1·d-1)及溶剂(空白对照组)18d.用酶联免疫法(ELISA)测定健康裸鼠乳腺组织以及TM208给药前和给药后荷瘤鼠肿瘤组织中雌激素含量随时间变化的过程,同时考察TM208的体内PK过程.用一室药代动力学模型来拟合体内TM208的PK特征,并用间接效应模型结合耐药模型描述了雌激素水平随时间的变化过程.结果 TM208对于雌激素的抑制作用会逐渐减弱,推测可能与乳腺癌肿瘤的耐药性有关.而耐药性的生成速率为0.68 h-1.结论 所建立的PK/PD模型能够定量描述TM208对肿瘤内雌激素的抑制作用,而应用耐药模型能够预测乳腺癌肿瘤耐药性的产生.
关键词： 乳腺癌 药代动力学/药效学模型 仿真 雌激素 TM208 -
TM208治疗非小细胞肺癌移植瘤的药物动力学-药效动力学模型
本文旨在研究一种新的抗癌化合物TM208在非小细胞肺癌(NSCLC)移植瘤中的治疗效果,并建立药物动力学-药效动力学(PK-PD)模型,描述和仿真给药之后肿瘤体积随着时间的变化情况.首先,比较了TM208治疗组(TM208 100 mg/kg和TM208 150 mg/kg)和对照组(空白对照,吉西他滨阳性对照)之间的肿瘤生长情况;其次,建立了肿瘤自然生长模型和基于空白对照以及TM208治疗组数据的PK-PD模型;后,对模型进行了评价和验证并仿真不同给药方案下的药效.结果表明,NSCLC可能是TM208的一种潜在适应症,TM208 150 mg/kg QD可以作为有效剂量;模型参数中肿瘤的初始体积为0.134 cm3,生长速率为0.0869 day-1;而PK/PD模型显示药物对NSCLC细胞的直接杀伤系数为0.174 mL/μg/d,其导致的隔室间传导速率为0.173 day-1.不同给药方案的仿真结果表明,TM208 900 mg/kg QW与TM208 150 mg/kg QD的肿瘤抑制作用相当.总之,TM208在NSCLC移植瘤中的抗癌疗效得以证实,所建立的PK-PD模型能定量地描述和预测血浆药物浓度和药效之间的关系,该研究对今后TM208的转化研究具有参考作用.
关键词： 药物动力学-药效动力学模型 TM208 非小细胞肺癌 -
TM208在大鼠肝微粒体中代谢产物与细胞色素P450亚型代谢酶鉴别研究
在大鼠肝微粒体的体外代谢中研究作用于TM208的细胞色素P450亚型代谢酶.以不含细胞色素P450化学抑制剂的样品为对照,研究不同细胞色素P450亚型选择性化学抑制剂对TM208代谢转化率的影响.CYP2D和CYP2B的选择性抑制剂对TM208的代谢表现出浓度依赖性较强抑制作用,CYP1A的选择性抑制剂对TM208的代谢表现出一定抑制作用.CYP3A的选择性抑制剂对TM208的代谢没有表现出明显的抑制作用.TM208在大鼠肝微粒体体外代谢中主要通过CYP2D和CYP2B两种细胞色素P450亚型代谢酶参与代谢.
关键词： TM208 大鼠肝微粒体 代谢 细胞色素P450亚型代谢酶
