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T790M突变的非小细胞肺癌研究现状与前景
目前,针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)公认的一线治疗方案是以EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)为主的靶向治疗,尽管一代、二代TKIs带来的靶向治疗可为患者带来更长的无进展生存(progression-free survival,PFS),及更好的耐受,但其远期治疗不可避免会出现耐药.其中,50%以上的获得性耐药与T790M突变有关,因此美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推出的新指南已经提出三代TKI(Osimertinib,奥西替尼)可用于一线TKI治疗进展同时检出T790M突变的患者.但就在三代TKI为我们带来令人鼓舞的可长达13个月的中位PFS及延续着后EGFR-TKIs治疗时代的同时,也面临着严峻的挑战,如怎样实现T790M的检测及动态监测、对已有三代TKI的研究进展、出现三代TKI耐药的机制及后续治疗等,本文将围绕以上各热点问题展开综述.
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电离辐射降低NSCLC细胞株T790M突变所致TKI耐药
背景与目的以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）为靶点的分子靶向治疗在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗中发挥重要的作用。EGFR突变的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）治疗敏感、疗效显著，但无论近期疗效如何，患者终都不可避免地产生耐药。大量研究证实，EGFR基因的二次突变（T790M）是患者耐药的主要原因。本研究旨在探讨电离辐射对NSCLC细胞株T790M突变所致EGFR-TKI耐药的影响。方法选择NSCLC细胞株H1975和H3255为研究对象，实时荧光定量PCR法检测两株细胞的突变状态、克隆形成实验观察两株细胞的放射敏感性，MTT法检测各处理组两株细胞对EGFR-TKI的抗药性。结果 H1975为T790M+L858R双突变株、H3255是仅有L858R的单突变株；各处理组H1975及H3255的存活分数未见明显差异（P=0.952），提示T790M突变对NSCLC细胞株的放射敏感性无影响；2.5 Gy X线辐射组，H1975的 IC50为（0.678,2±0.373）μmol/L，较0 Gy对照组的（3.520±0.821）μmol/L明显下降，差异有统计学意义（P=0.008），H1975相较于H3255的抗药性也从85.9倍下降为39.2倍。结论电离辐射可降低NSCLC细胞株T790M突变所致的TKI耐药，本实验的研究结果为后续的体内和临床研究提供了研究依据；EGFR-TKI治疗期间联合放射治疗对克服T790M突变介导的耐药性有望成为一种有希望的治疗策略。
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奥希替尼联合抗血管生成靶向药对人肺腺癌细胞抑制作用的实验研究
目的:通过体外细胞学实验初步探究奥希替尼联合两种不同机制的抗血管靶向治疗药物(贝伐珠单抗或阿帕替尼)治疗表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变和T790M耐药突变肺腺癌细胞的抗肿瘤活性及其作用机制.方法:培养人肺腺癌细胞PC-9(E19 del)和H1975(E21 L858R/E20 T790M),CCK-8法检测奥希替尼及抗血管靶向治疗药物(贝伐珠单抗或阿帕替尼)单药或联合处理肺腺癌细胞48 h后的抑瘤率;蛋白质印迹法检测EGFR及其下游AKT和ERK信号通路蛋白表达情况.结果:PC-9和H1975肺腺癌细胞对奥希替尼敏感且呈剂量依赖性.奥希替尼联合抗血管生成靶向药物(贝伐珠单抗,阿帕替尼)较同等浓度的单药奥希替尼可增加对PC-9和H1975细胞株的抑瘤率(P＜0.05).低浓度奥希替尼联合高浓度阿帕替尼(1 000 nmol/L)的抑制作用与高浓度奥希替尼相当(P＞0.05).随着联合的阿帕替尼浓度的升高,对PC-9和H1975细胞抑瘤率也有一定程度的提高(P＜0.05).不同处理因素对PC-9细胞的抑制率均高于对H1975细胞(P＜0.01).随着奥希替尼浓度的上升,p-EGFR、p-AKT、p-ERK磷酸化蛋白表达逐渐降低.结论:奥希替尼联合贝伐珠单抗或阿帕替尼会进一步增强对EGFR敏感突变或T790M突变肺腺癌细胞的杀伤作用.奥希替尼与阿帕替尼联合使用具有很强的抑瘤活性,具有很好的应用前景.奥希替尼单药或与抗血管形成药联合作用可能是进一步下调EGFR及其下游AKT和ERK信号通路的活化.
