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A2M介导Fas信号传导途径提高卵巢癌对铂类化疗的敏感性研究
目的 探讨A2M基因的表达与卵巢癌患者耐药及预后的关系及其对Fas信号传导通路的影响.方法 利用癌症基因图集(The CancerGenome Atlas,TCGA)数据库中铂类敏感和耐药的卵巢癌患者的基因表达谱,分析A2M基因在铂类敏感和耐药患者中的表达差异.利用已构建的带有绿色荧光标记的卵巢癌SKOV3敏感细胞(SKOV3-GFP)和顺铂耐药细胞(SKOV3-GFP/DDPⅡ)进行裸鼠皮下种植,成瘤后分次予以顺铂体内干预,以实时荧光定量PCR(real-time quantitative PCR,qRT-PCR)技术检测不同次数顺铂干预后的肿瘤组织中A2M mRNA与Fas信号传导通路上重要节点基因的表达水平.用双变量线性回归分析A2M mRNA与所检测基因的表达量的相关性.结果 相对于铂类敏感病例,A2M mRNA在铂类耐药患者中的表达下降(P＜0.05),A2M mRNA的表达与耐药相关(P=0.02),与卵巢癌患者总生存期、化疗间隔生存期和无疾病进展生存期高度相关(P均＜0.001),其表达量越高,患者生存期越长.A2M mRNA以及细胞凋亡相关的Fas信号传导通路上重要节点基因Fas、FADD、caspase10、caspase9和caspase3随顺铂注射次数的增加,在耐药的移植瘤组织中相对低表达(P＜0.001);而其下游与DNA修复相关的基因PARP1随顺铂注射次数的增加,在耐药的移植瘤组织中相对高表达(P＜0.05).A2M mRNA的表达与Fas信号传导通路上节点基因的表达存在线性相关(P＜0.05).结论 A2M可能是卵巢癌顺铂耐药的潜在信号分子,它可能维持肿瘤细胞对铂类药物的敏感性.其在耐药细胞中的低表达可能通过某种机制抑制下游的Fas信号传导通路,使其传导失调,终引起PARP1的表达上调,促进DNA修复,抑制细胞凋亡,诱发卵巢癌细胞对顺铂的耐药.
