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PHA-848125文献资料
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CDK抑制剂PHA-848125的工艺优化
对CDK抑制剂PHA-848125 (1)的合成工艺进行改进.按文献方法合成2-甲氧基-5,5-二甲基环己-2-烯酮(6),以双(三甲基硅基)氨基锂代替文献的氢化钠,使6与草酸二乙酯反应得2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(7),提高了反应安全性,同时采用重结晶的方法对粗品进行纯化,使后续反应收率更高.7与甲基肼成环得1,4,4-三甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(8),后处理用重结晶替代柱色谱,简化了操作;8与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在常温下反应得6-[(二甲胺基)亚甲基]-1,4,4-三甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(9).同时,4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(a)经取代、脱保护反应制得1-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胍(c).化合物9与c成环得8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(10),再经水解、酰胺化反应得1,总收率15.7％(以2计),较文献提高11.7个百分点.
关键词： PHA-848125 CDK抑制剂 改进 合成
