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促红细胞生成素对慢性环孢素A肾毒性细胞凋亡的抑制作用
目的：探讨促红细胞生成素（ EPO）对慢性环孢素A （ CsA）肾毒性致细胞凋亡的抑制作用及机制。方法 SD大鼠分为四组：对照组：给予橄榄油（1 mg· kg-1· d-1皮下注射）；对照组＋EPO （100 U/kg，3次/w腹腔注射）；CsA毒性组：给予CsA （15 mg· kg-1· d-1皮下注射）；CsA＋EPO。检测各组大鼠的体重、肾功能、收缩期血压、血色素水平；肾小管间质纤维化和细胞凋亡分别以三色染色和TUNEL染色观察；利用RNA原位杂交和免疫印迹法检测转化生长因子（TGF）β1诱导基因h3（βig-h3）、细胞凋亡相关基因的表达。结果与对照组相比，CsA毒性组体重下降、肾功能低下、贫血，伴有肾小管间质纤维化和大量TUNEL阳性细胞。在分子水平上，CsA肾毒性组βig-h3 mRNA和蛋白的表达增加；凋亡基因Fas和Bax表达上调，而Bcl-2蛋白表达减少。 EPO治疗均使上述指标逆转（P＜0.05）。直线相关分析显示，肾小管间质纤维化程度与βig-h3蛋白表达（r＝0.835， P＜0.001）和TUNEL阳性细胞数呈正向相关（r＝0.698，P＜0.001）。结论在慢性CsA肾毒性中，EPO 抑制细胞凋亡具有抗纤维化的肾脏保护作用。
关键词： 促红细胞生成素 环孢素A 转化生长因子诱导基因h3 细胞凋亡 -
普伐他汀和洛沙坦联合应用对慢性环孢素A肾毒性模型大鼠转化生长因子诱导基因h3的抑制作用
[目的]探讨普伐他汀和洛沙坦联合应用对慢性环孢素A(CsA)肾毒性模型大鼠抗纤维化作用的分子机制.[方法]取Sprague-Dawley雄性大鼠随机分为对照组(橄榄油1 mg/kg)、CsA毒性组(皮下注射CsA 15 mg/kg)、洛沙坦治疗组(洛沙坦10mg/kg+ CsA)、普伐他汀治疗组(普伐他汀20mg/kg+CsA)、联合治疗组(CsA+洛沙坦+普伐他汀),均每日给药1次,持续4周.检测各组大鼠肾功能、收缩期血压、血脂水平;利用三色染色观察肾组织纤维化程度;利用Northern杂交、RNA原位杂交、免疫印迹法分别检测转化生长因子β1(TGF-β1)和TGF-β诱导基因h3(βig-h3)的表达.[结果]与CsA毒性组比较,普伐他汀和洛沙坦单独治疗组肾小管间质纤维化明显减轻(洛沙坦24.1％±4.0％,普伐他汀30.3％±5.2％,P＜0.01,2.0％±3.0％),同时TGF-β1(洛沙坦230％±20％,普伐他汀240％±15％,P＜0.01)和βig-h3(洛沙坦178％±21％,普伐他汀167％±10％,P＜0.01)表达均明显降低,联合治疗进一步降低上述指标水平(肾小管间质纤维化程度13.5％±2.5％,TGF-β1 150％±28％,βig-h3 126％±9％,P＜0.01).直线相关分析结果显示,βig-h3表达与TGF-β1 (r=0.787,P＜0.001)和肾小管间质纤维化程度(r=0.688,P＜0.001)呈正相关.但是各组收缩期血压和血脂水平间差异均无统计学意义(P＞0.05).[结论]在慢性CsA肾毒性中,普伐他汀和洛沙坦联合应用通过抑制βig-h3表达起到抗纤维化协同作用,而不依赖于降低血压或降低血脂作用.
