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对乙酰氨基酚诱导小鼠急性肝损伤中p62-keap1-Nrf2信号通路变化
目的 检测对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)诱导小鼠急性肝损伤中p62-keap1-Nrf2抗氧化信号通路变化.方法 40只C57/BL6小鼠建立急性肝损伤剂量-反应模型,随机分为4组:对照组、APAP低剂量组(180 mg/kg)、APAP中剂量组(300 mg/kg)和APAP高剂量组(500 mg/kg),每组10只.禁食12h后,腹腔注射0.9％氯化钠溶液或APAP溶液,24 h后摘眼球取血.另取60只小鼠建立时间-反应模型,对照组给0.9％氯化钠溶液,染毒组腹腔注射300 mg/kg APAP后,分别于3、6、12、24和48 h各取10只小鼠摘眼球取血测生化指标.以上小鼠均剪取肝同一部位做病理切片,HE染色检测病理损伤.并匀浆肝组织提取蛋白,利用Western blot检测p62-keap1-Nrf2信号通路相关蛋白的表达水平,荧光定量PCR技术检测抗氧化基因的相对表达.结果 剂量-反应模型中,APAP处理组与对照组相比,肝脏系数明显增大(P ＜0.05);ALT、AST水平显著升高(P＜0.05);肝病理切片显示APAP处理组出现不同程度肝细胞坏死;p62-keap1-Nrf2通路相关蛋白p62、p-p62、Keap1、Nrf2胞浆及胞核蛋白表达增加;而抗氧化基因HO-1、GCLC相对表达量下降.时间-反应模型中,APAP处理组小鼠ALT、AST水平明显高于对照组,呈时间反应趋势,24 h达到峰值;抗氧化基因HO-1、GCLC在3和6h表达明显增加(P＜0.05),12、24和48 h急剧下降至较低水平.结论 对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤中,p62-keap1-Nrf2信号通路激活,Nrf2可能在APAP肝损伤早期通过激活抗氧化相关基因表达发挥作用.
