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康普瑞丁磷酸二钠Ⅰ期临床研究中药物不良反应与用药后循环系统规律性表现的临床观察
目的 在Ⅰ期临床研究中,观察注射用康普瑞丁磷酸二钠(CA4P)对晚期实体瘤的安全性,确定大耐受量(MTD).方法 采用单中心、开放式、单臂、剂量递增的研究方法,入选患者接受的CA4P剂量按20、33、50、65、85 mg/m2依次递增.从剂量组20 m∥m2开始,以7d为单次给药周期,进行耐受性研究；33、50、65 mg/m2剂量组,首先以7d为周期的单次给药耐受性研究,若耐受良好则进入该剂量以3周为连续2个给药周期(第1、8、15天给药)的后续给药；85 mg/m2剂量组,进行单次给药耐受性研究.除20 mg/m2剂量组分配3例受试者外,其余各剂量组拟各分配3～6例受试者.根据不良事件、实验室检测、心电图等检验结果进行安全性评价.结果 单次给药2个剂量组5名受试者全部完成试验,无退出和剔除者；多次给药3个剂量组20名受试者中有12名全部完成试验,其中50和65 mg/m2组各有7名和1名受试者退出或被剔除试验.85 mg/m2剂量组2例患者出现剂量限制性毒性(DLT),确认65 mg/m2为大耐受剂量(MTD)；同时观察到受试者用药前后脉搏、收缩压和舒张压有明显且规律的变化,且与剂量明显相关.以靶病灶动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)血流动力学结果为主,参考CT/MRI检查结果,综合判断CA4P有效性的结果显示,9名受试患者DCE-MRI血流动力学与形态学部分有所改善.结论 CA4P治疗中主要不良反应可以良好耐受,且受试者用药前后脉搏、收缩压和舒张压呈现明显且规律的变化.
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康普瑞丁磷酸二钠壳聚糖-海藻酸钠微球的制备工艺研究
目的 研制康普瑞丁磷酸二钠壳聚糖-海藻酸钠微球,并对处方和工艺进行筛选.方法 采用凝聚法制备康普瑞丁磷酸二钠壳聚糖-海藻酸钠微球.通过正交试验获得设计和优化微球制备工艺.采用高效液相色谱法(HPLC)测定了微球的载药量、包封产率和体外释放度.结果 制备的微球显微观察形态圆整、表面光滑,无粘连,平均粒径为(10.21±0.16)μm,粒径在7～12 μm平均数占总数的80.6％,平均载药量为(38.75±2.42)％,包封率为(89.73±3.15)％.结论 采用本法制备的康普瑞丁磷酸二钠壳聚糖-海藻酸钠微球粒径大小适宜,符合肺靶向要求,体外释放具有明显的缓释作用,适合制备成肺栓塞的制剂.
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康普瑞丁磷酸二钠壳聚糖-海藻酸钠靶向微球的药代动力学及体内分布研究
康普瑞丁磷酸二钠(Combretastatin A4p,CA-4P)为新型抗肿瘤前体药物,体内代谢成康普瑞丁活性形式与血管内皮细胞的微管系统结合、阻止新生血管的生成而发挥抗肿瘤的作用,是治疗非小细胞肺癌的药物之一[1],CA-4P在体内经非特定磷酸酯酶作用可迅速去磷酸化而生成具有生物活性的CA4[2].由于康普瑞丁给予大鼠静脉注射给药后,消除半衰期仅几分钟,在体内消除很快,稳定性差[3],将其制成微球后,可缓慢、持续释放,能延长药物有效水平的周期、增加持续作用的时间、减少给药的频率:还可选择性的到达病变部位,从而降低药物的毒性、提高药物的疗效和增加被包封药物的稳定性.为验证自制的康普瑞丁磷酸二钠肺靶向微球的肺靶向特性,文中采用HPLC研究了小鼠尾静脉注射CA-4P后,CA4在小鼠体内的药动学特征,可为临床用药提供参考依据.
关键词： 康普瑞丁磷酸二钠 壳聚糖-海藻酸钠靶向微球 药代动力学 组织分布 -
CA4P抗肿瘤作用的实验研究
目的 观察化合物康普瑞丁磷酸二钠(CA4P)对人宫颈癌Hela细胞的体外抑制作用及对裸鼠移植瘤的体内抗癌作用.方法 用MTT法研究CA4P对Hela细胞增殖的影响,将Hela细胞移植于裸鼠皮下,观察肿瘤的生长状况,并计算抑瘤率和脏器系数.结果 CA4P0.5～64μg·mL~(-1)时,对Hela细胞24、48 h的抑制率分别为15%～75%、18%～80%,IC_(50)分别为0.336、0.207μg·mL~(-1);对裸鼠Hela细胞移植瘤的抑制率为30%～50%,且呈量效关系.结论 CA4P对人宫颈癌Hela细胞的增殖具有抑制作用,对裸鼠移植瘤的体内抑制作用明显.
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CA4P脂质体的制备工艺研究
目的 研究CA4P脂质体的处方及制备工艺.方法 以包封率为主要评价指标考察制备方法;用透射电镜和粒径测定仪表征脂质体的形态和粒径;用HPLC法测定脂质体中CA4P的包封率和载药量;以正交设计筛选优化佳处方工艺.结果 脂质体的平均粒径为167 nm,Zeta电位为-24.3 mV,佳工艺处方的药-脂比为1:12,磷脂-胆固醇为8:1,有机相-水相体积为4:1,水合介质为0.9%NaCl;制备3批脂质体的平均包封率为58%、载药量为4.8%.结论 逆相蒸发-探头超声法可制备具有较高包封率的CA4P脂质体.
关键词： 康普瑞丁磷酸二钠 脂质体 逆相蒸发-探头超声法 高效液相色谱法 -
康普瑞丁磷酸二钠在体内外的抗肿瘤作用
目的 观察化合物康普瑞丁磷酸二钠(CA-4P)对人早幼粒细胞白血病HL-60细胞的体外抑制作用及对裸小鼠腹腔移植HL-60细胞的体内抗肿瘤作用.方法 分别用MTT法、细胞生长曲线及细胞集落形成试验,研究CA-4P对HL-60细胞增殖的抑制作用,台盼蓝染色观察细胞形态变化;HL-60细胞腹腔移植裸小鼠,iv给予CA-4P,qd,5 d,观察裸小鼠的腹水形成情况及生存时间,计算生命延长率.结果 MTT法提示,0.5～64.0 μg·ml-1 CA-4P对HL-60细胞48 h的抑制率为15%-79%,平均IC50约为6.579 μg·ml-1;生长曲线提示,CA-4P对HL-60细胞的抑制作用呈明显时效和量效关系;台盼蓝染色后细胞出现凋亡形态的变化.CA-4P对裸小鼠腹腔移植HL-60细胞的治疗作用呈量效关系,随剂量增大,裸小鼠的生命延长率也增加.结论 CA-4P对人早幼粒细胞白血病HL-60细胞的增殖具有抑制作用,对HL-60细胞裸小鼠腹腔移植瘤具治疗作用.
