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ibrolipim 对糖尿病小型猪肝脏PKBβ/Akt2表达的影响
目的 采用高脂高糖高胆固醇饮食喂养的方法建立广西巴马小型猪糖尿病动物模型.研究合成化合物ibrolipim(NO-1886)对肝脏PKBβ/Akt2表达变化的影响,探讨ibrolipim改善胰岛素抵抗、治疗糖尿病的可能机制.方法 15头雄性广西巴马小型猪按体重随机分为3组:正常对照组(n=5)饲以正常饲料;高脂高糖高胆固醇组(n=5)饲以高脂高糖高胆固醇饲料;加药组(n=5),HFSCD饲料中加入1.0%NO-1886.每月末测定血糖、甘油三酯、胰岛素和口服葡萄糖耐量实验.第5个月末取部分肝脏组织用western blotting和免疫组织化学方法检测Akt2蛋白的表达.结果 CD组血糖、甘油三酯、胰岛素水平正常,葡萄糖耐量实验(OGTT)血糖清除和胰岛索分泌有效、及时;与CD组相比较,HFSCD组血糖和甘油三酯胰岛素水平明显升高,糖耐量减低;HFSCD+NO-1886组与HFSCD组相比,血糖、甘油三酯和胰岛素水平明显降低,OGTT葡萄糖清除和胰岛素分泌近似CD组.CD组肝脏Akt2蛋白表达鼍较高;HFSCD组Akt2表达量减少(P<0.05);HFSCD+1%NO-1886组Akt2蛋白表达较HFSCD明显增高(P<0.05)但低于CD组.结论 饮食诱导的糖尿病小型猪肝脏组织Akt2表达降低;NO-1886能够上调肝脏Akt2蛋白的表达.改善胰岛素抵抗.
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NO-1886抑制糖尿病猪心肌血管内皮生长因子表达
目的 探讨脂蛋白脂酶活化剂NO-1886对糖尿病小型猪心肌组织血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达的影响.方法 15只广西巴马小型猪按体重随机均分3组:正常对照组(CD)饲以正常饲料;高脂高糖高胆固醇组(HFSCD)饲以高脂高糖高胆固醇饲料;加药组(HFSCD+NO-1886),HFSCD饲料中加入1.0%NO-1886.每月末测定血糖、血脂和胰岛素水平.第5个月末取部分心尖组织,HE染色,免疫组化方法检测VEGF的蛋白表达.结果 与CD组比较,HFSCD组血糖、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、甘油三酯和胰岛素水平异常升高;而HFSCD+NO-1886组与HFSCD组相比,血浆HDL-c显著升高,血糖、甘油三酯和胰岛素明显下降.三组心肌组织VEGF表达的平均积分光密度值分别为:CD 0.2798±0.0794;HFSCD 0.4394±0.0399;HFSCD+NO-1886 0.3333±0.0773(P=0.004).结论 NO-1886可降低HFSCD诱导的糖尿病小型猪血糖、甘油三酯和胰岛素,升高HDL-c水平,改善糖代谢和脂代谢紊乱,并对心肌组织VEGF的蛋白表达具有下调作用.
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No-1886对实验性糖尿病小型猪血糖、血脂异常和肝脏病变的保护作用观察
目的探讨合成化合物No-1886是否降低高糖高脂饲料诱发的糖尿病贵州小型猪的血浆葡萄糖、自由脂肪酸浓度和改善肝脏病变.方法3～4月龄贵州小型猪15只(♂8只、♀7只),随机选取5只饲以基础饲料为A组(正常对照组);5只饲以高糖高脂饲料为B组(糖尿病对照组);5只前3个月饲以高糖高脂饲料,后5个月饲以高糖高脂饲料加1.0%No-1886为C组(糖尿病治疗组),分别在0、2、3、4、5、6、8个月时从禁食过夜的猪眶静脉窦取血样测定葡萄糖、自由脂肪酸,第8个月末,处死动物,取肝脏1小块,10%甲醛液固定,常规石蜡包埋切片,分别作HE和肝糖原染色以及油红O染色,光学显微镜下观察并照相.结果糖尿病对照组和糖尿病治疗组加药前出现高血糖、高自由脂肪酸,并随着喂养时间的延长而逐渐升高.正常对照组血糖、自由脂肪酸未见明显升高,两组对比差异具有显著意义(P＜0.05),与糖尿病对照组比较,糖尿病治疗组血糖、自由脂肪酸明显降低.从肝脏病理切片观察所见,糖尿病对照组肝脏肝细胞索排列紊乱,中央静脉扩张,肝细胞脂肪变性明显,具大量脂肪空泡,并有局灶溶解性坏死,淋巴细胞浸润,肝糖原极少或消失,油红O染色显示细胞内有较多脂滴.而糖尿病治疗组未见明显脂肪空泡变性,组织结构基本正常,肝糖原丰富.油红O染色细胞内未见明显脂滴.结论No-1886不仅可改善脂质代谢紊乱,而且可降低血浆葡萄糖,减少肝糖原分解和减轻肝脏病变.可开发为治疗糖尿病糖代谢紊乱和脂质紊乱的药物.
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NO-1886对食饵性高糖高脂兔脂代谢的影响
目的观察NO-1886对食饵性肥胖兔模型血糖、血脂和体质量的影响.方法将新西兰兔随机分为4组,每组12只.A组喂普通饲料;B组先喂普通饲料4周,然后在饲料中按1.0%的比例添加NO-1886喂养24周;C组喂高糖高脂饲料(含10%的猪油、37%的蔗糖加普通饲料);D组先喂高糖高脂饲料4周,然后在高糖高脂饲料中按1%的比例加NO-1886喂养24周.于实验0,4,8,13,18,23,28周采血测血清HDL-C,TG和FFAs及血清葡萄糖;实验期末,所有动物放血处死,分离腹部脂肪称质量.结果喂养28周后,D组血糖、TG和FFAs均明显低于C组,HDL-C明显高于C组,腹部脂肪明显少于C组,均有显著性差异(P均＜0.05).结论NO-1886具有降糖、降脂、减轻体质量的作用,可抑制腹部脂肪蓄积,预防肥胖.
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脂蛋白脂酶活化剂NO-1886改善高脂高糖喂养小型猪糖脂代谢
目的用高脂高糖饲养的贵州小香猪观察脂蛋白脂酶活化剂NO-1886调节糖、脂代谢的作用.方法采用高脂高蔗糖饲料喂养贵州小香猪,并用NO-1886进行治疗,观察其体重、血糖、胰岛素、血浆肿瘤坏死因子α(TNF-α)、游离脂肪酸(FFA)、脂肪细胞形态的变化.结果与正常对照组相比,高脂高蔗糖喂养使小香猪脂肪细胞体积变大,血浆TNF-α和FFA以及空腹血糖水平均增高(P＜0.05～P＜0.01),而且引起胰岛素抵抗.在高脂高蔗糖饲料中添加了1%NO-1886后,与高脂高蔗糖组相比,脂肪细胞增大被抑制,血浆TNF-α、FFA和空腹血糖的浓度均显著降低(均P＜0.05),血浆葡萄糖清除率以及胰岛素分泌急性相都有了明显改善.结论NO-1886可能通过抑制脂肪蓄积、降低血浆TNF-α和FFA的浓度而改善高脂高蔗糖饲料引起的小型猪的糖代谢紊乱.
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NO-1886降低脂负荷新西兰兔血清甘油三酯和游离脂肪酸
目的观察NO-1886 (ibrolipim) 对脂肪餐后血脂水平的影响.方法将25只♂新西兰兔随机分为5组:正常对照组、脂负荷组、脂负荷+NO-1886(0.5 g·kg-1)组、脂负荷+NO-1886(1.0 g·kg-1)组、脂负荷+NO-1886(1.5 g·kg-1)组;分别在给予20%脂肪乳和相应剂量NO-1886前后第1、2、4、6、8、24 h从兔耳缘静脉采血,离心收集血清,测定血清甘油三酯和游离脂肪酸.结果 NO-1886能有效地降低脂负荷后新西兰兔血清甘油三酯和游离脂肪酸水平,呈剂量依赖性,并能使游离脂肪酸恢复到正常.结论 NO-1886具有调节脂肪餐后血脂水平的作用.
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NO-1886对培养的胰岛细胞凋亡和β细胞功能的影响
目的研究甘油三酯(triglycerides, TG)对胰岛细胞的作用,并探讨NO-1886对TG诱导的胰岛细胞凋亡的作用和对胰岛β细胞功能的作用.方法用TG处理原代培养的胰岛,MTT法检测细胞活性,原位凋亡法及ELISA法检测细胞凋亡,放射免疫法检测胰岛素的含量.结果 TG对细胞生长呈浓度及时间依赖性抑制作用.原位凋亡法及ELISA法证实TG可诱导胰岛细胞凋亡,而NO-1886可抑制TG诱导的胰岛细胞凋亡;放射免疫法结果显示NO-1886处理的胰岛分泌的胰岛素与对照组相比增加(P<0.05).结论 TG对胰岛的细胞毒作用与其作用剂量及作用时间有关;高浓度的TG可能通过致胰岛细胞凋亡的途径使胰岛素分泌减少;NO-1886可对TG诱导的胰岛细胞凋亡起保护作用,其本身具有刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的作用.
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脂蛋白脂酶活化剂NO-1886抑制糖尿病兔动脉粥样硬化的形成
目的合成化合物NO-1886,一种脂蛋白脂酶活化观察脂蛋白脂酶活化剂是否降低高脂/高蔗糖饲料诱发的糖尿病新西兰兔的血浆葡萄糖并减轻其动脉粥样硬化.方法给予高脂/高蔗糖饲料升高新西兰兔血浆总胆固醇,甘油三酯和葡萄糖及降低高密度脂蛋白胆固醇而导致动脉粥样硬化.饲料中加入1.0% NO-1886进行治疗观察.分别在0、4、8、12、16、20及24 wk从禁食过夜的兔耳静脉抽取血样测定葡萄糖和脂质水平.第24周末,处死动物,分离主动脉,经苏丹Ⅳ染色固定脂质后,计算脂纹病变面积.结果应用NO-1886后,实验动物血浆葡萄糖,总胆固醇和甘油三酯降低,高密度脂蛋白胆固醇增加.对动脉粥样硬化的发展具有抑制作用.结论 NO-1886 不仅可改善脂质紊乱,而且可降低血浆葡萄糖,减轻糖尿病兔动脉粥样硬化.
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NO-1886对高脂/高糖/高胆固醇饲养的小型猪组织中肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β蛋白表达的影响
目的 为了探讨脂蛋白酯酶活化剂NO-1886对高糖/高脂/高胆固醇饲养的小型猪组织中肿瘤坏死因子α及白细胞介素1B蛋白表达的影响.方法 选择15只雄性巴马小型猪,按体重随机分为3组,分别饲以基础猪饲料(正常对照组),高脂/高糖/高胆固醇饲料(三高组)和高脂/高糖/高胆固醇饲料里加1.0%NO-1886(治疗组).每个月末从巴马猪眶静脉窦采集血样,检测血浆甘油三酯和游离脂肪酸的浓度.5个月后处死动物,用透射电镜检测脂质在小型猪肝脏组织中的异位蓄积情况,免疫印迹技术检测肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β在肝脏和脂肪组织中的蛋白表达.结果 高脂/高糖/高胆固醇饮食诱导广西巴马小型猪发生了脂代谢的紊乱,引起小型猪空腹血浆甘油三酯和游离脂肪酸水平升高,诱发肝脏组织脂质异位蓄积,诱导广西巴马小型猪肝脏和脂肪等组织中炎症因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β的蛋白表达增加;而在高脂/高糖/高胆固醇饲料中添加1.0%NO-1886后,NO-1886明显降低血浆甘油三酯和游离脂肪酸水平,抑制肝脏组织脂质异位蓄积,并降低肝脏和脂肪等组织中炎症因子肿瘤坏死因子α及白细胞介素1β的蛋白表达.结论 NO-1886能明显抑制脂质在肝脏组织中的异位蓄积,改善脂代谢,降低高脂/高糖/高胆固醇饲养的小型猪组织中肿瘤坏死因子α及白细胞介素1β的蛋白表达,进而抑制动脉粥样硬化的发生发展.
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NO-1886抑制糖尿病小型猪视网膜血管内皮生长因子表达
目的观察血管内皮生长因子(VEGF)在早期糖尿病视网膜病变中的表达以及NO-1886对2型糖尿病小型猪血糖的影响,探讨NO-1886对视网膜VEGF的作用.方法贵州小香猪共15头,随机分为3组:正常对照组喂普通猪饲料(control diet, CD),实验组喂高脂高蔗糖饲料(high fat/high sucrose diet, HFSD),治疗组(HFSD+1%NO-1886)前3个月喂高脂高蔗糖饲料,从第4个月初开始,在高脂高蔗糖饲料里加1%NO-1886,实验周期为8个月.用免疫组织化学和RT-PCR技术检测VEGF在早期糖尿病小型猪视网膜的表达以及观察NO-1886对糖尿病小型猪视网膜VEGF的影响.结果 VEGF免疫阳性反应在正常对照组视网膜中表达较弱,其表达范围局限于视网膜节细胞层的部分细胞胞浆.而在实验组,VEGF蛋白的表达比正常对照组明显增加,胞质呈深棕黄色,且阳性反应细胞数增多.除了在内核层和节细胞表达外,VEGF阳性反应又在视杆内节和色素上皮细胞中出现,使其表达的空间范围比正常对照组明显增加,正常对照组VEGF免疫阳性反应分布于靠近视网膜内核层的少数神经节细胞的胞浆中.而实验+NO-1886组VEGF免疫阳性仅见神经节细胞胞质中,阳性细胞数明显少于实验组,但较正常对照组为多.正常对照组VEGF mRNA表达很低,平均仅有48.4 OD;实验组VEGF mRNA表达高,平均约86.6 OD;而实验+NO-1886组VEGF mRNA表达介于实验组和正常对照组之间,约为61 OD.与实验组比较差异具有显著性意义(P<0.01).结论脂蛋白脂酶活化剂NO-1886有降低高脂高糖饮食诱导的2型糖尿病贵州小香猪的血糖水平,减轻胰岛素抵抗和改善葡萄糖代谢紊乱的作用;通过降低血糖,改善视网膜组织缺氧,抑制VEGF mRNA的表达及其蛋白的合成,从而抑制视网膜新生血管的形成,达到早期预防糖尿病视网膜并发症的目的.
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NO-1886对高糖/高脂/高胆固醇饲养的小型猪血浆C-反应蛋白水平的影响
目的 探讨NO-1886对高糖/高脂/高胆固醇饲养的小型猪血浆炎症标志物C-反应蛋白水平的影响.方法 15只雄性巴马小型猪分成3组,分别饲以正常饮食,高脂/高糖/高胆固醇(HFSCD)和高脂/高糖/高胆固醇加1%NO-1886饮食(HFSCD+NO-1886)5个月,每两周称一次体重,每月末抽血测定C-反应蛋白的浓度,5月末处死动物后取腹膜后脂肪、大网膜、肠系膜脂肪测定其相对重量.结果 HFSCD饲养的小型猪体重明显增加,尤其是腹膜后脂肪、大网膜和肠系膜的脂肪重量显著增加,并且血浆C-反应蛋白水平明显升高; 在HFSCD中加入NO-1886明显减轻了小型猪的体重增加,抑制脂肪的异位蓄积,降低了血浆C-反应蛋白的浓度.结论 NO-1886可以明显降低高脂/高糖/高胆固醇饲养的小型猪血浆C-反应蛋白的水平升高.
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NO-1886抑制糖尿病兔肝糖原分解和肝脏脂肪病变的实验研究
目的探讨合成化合物NO-1886是否降低高糖高脂饲料诱发的糖尿病新西兰兔的血清葡萄糖浓度和肝脏病变.方法体重2kg左右的雄性新西兰兔60只,随机选取20只饲以基础饲料为A组(正常对照组);20只饲以高糖高脂饲料为B组(糖尿病对照组);20只饲以高糖高脂饲料加1.0%NO-1886为C组(糖尿病治疗组).分别在0,4,8,12,16,20,24,28周时从禁食过夜的兔耳静脉抽取血样测定葡萄糖、甘油三酯水平.第32周末,处死动物,取肝脏一小块,10%福尔马林液固定,常规石蜡包埋切片,分别作H.E和肝糖原染色,光学显微镜下观察.结果糖尿病对照组1个月后即出现高血糖、高甘油三酯,并随着喂养时间延长而逐渐升高.正常对照组血糖、甘油三酯未见明显升高,两组对比差异具有显著性意义(P＜0.05),与糖尿病对照组比较,糖尿病治疗组血糖、甘油三酯有所降低.从肝脏病理切片观察所见,糖尿病对照组肝脏脂肪变性明显,具大量脂肪空泡,并有局灶溶解性坏死,肝糖原极少或消失.而糖尿病治疗组肝脏未见明显脂肪空泡变性,组织结构基本正常,肝糖原丰富.结论NO-1886不仅可改善脂质代谢紊乱,而且可降低血清葡萄糖,减少肝糖原分解和减轻肝脏脂肪病变.可开发为治疗糖尿病糖代谢紊乱和脂质紊乱的药物.
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NO-1886对高脂/高糖/高胆固醇饲养的小型猪组织中CRP和IL-6蛋白表达的影响
目的 探讨脂蛋白酯酶活化剂NO-1886对高糖/高脂/高胆固醇饲养的小型猪组织中CRP及IL-6蛋白表达的影响.方法 15只雄性巴马小型猪,按体重随机分为3组:正常组:喂基础猪饲料；三高组:喂高脂/高蔗糖/高胆固醇饲料(含10％猪油、37％蔗糖和2％胆固醇)；加药组:在高脂/高蔗糖/高胆固醇饲料里加1.0％NO-1886.5个月后处死动物,用油红O染色检测脂质在小型猪肝脏组织的蓄积情况,Western blot技术检测炎症因子CRP和IL-6在肝脏和脂肪等组织中的表达.结果 正常组和加药组肝脏结构正常,未见明显脂滴；而三高组肝脏组织内充满了大量大小不等的红染脂滴.与正常组比较,高脂/高糖/高胆固醇饮食能诱导巴马小型猪肝脏和脂肪等组织中CRP和IL-6的蛋白表达增加,而在高脂/高糖/高胆固醇饲料中添加1.0％ NO-1886后,NO-1886能降低肝脏和脂肪等组织中CRP和IL-6的蛋白表达.结论 NO-1886能明显抑制脂质在肝脏组织中的蓄积,降低高脂/高糖/高胆固醇饲养的小型猪组织中CRP及IL-6的蛋白表达.
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NO-1886对高糖高脂饲料喂养新西兰兔糖代谢的影响
合成药NO-1886是脂蛋白脂肪酶(LPL)的激动剂,能降低血浆甘油三酯(TG)并升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平.我们曾发现NO-1886还具有降低血糖的作用.本研究主要观察NO-1886对糖尿病兔胰岛素抵抗及β-细胞功能方面的影响.用高糖高脂饲料诱导,使新西兰兔血浆葡萄糖升高,发生胰岛素抵抗.在高糖高脂饲料中添NO-1886进行治疗.结果发现NO-1886可抑制血清葡萄糖升高,经糖耐量和胰岛素敏感性试验检测,NO-1886可保护胰岛素的急性相分泌,增强胰岛素对葡萄糖的清除能力.研究结果提示NO-1886具有改善胰岛素抵抗、降低血糖的作用.
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NO-1886对糖尿病小型猪肾组织糖原合酶激酶3β表达的影响
目的 观察脂蛋白脂酶活化剂NO-1886对饮食诱导的糖尿病小型猪肾组织糖原合酶激酶3β(GSK-3β)mRNA和蛋白表达的影响.方法 分别给小型猪喂正常饲料(C组,n=5)、高脂高糖饲料(DM组,n=5)和高脂高糖饲料加1.0%NO-1886(NO-1886组,n=5),测空腹血糖、胰岛素、三酰甘油(TG)、肌酐、尿素氮和晨尿微量白蛋白浓度,进行口服葡萄糖耐量试验.5个月后实时荧光定量PCR和Westem印迹法检测肾GSK-3β mRNA和蛋白表达.结果 与C组比较,DM组出现高糖、高TG血症和胰岛素抵抗,尿微量自蛋白增加(P<0.05或P<0.01).DM组GSK-3β mRNA相对表达量为0.0272±0.0052,蛋白相对表达量为1.1600±0.0463,均显著高于C组mRNA(0.0125±0.0045,P<0.01)和蛋白(0.1385±0.0664,P<0.01)表达.而与DM组相比,NO-1886组血糖、胰岛素和TG下降,胰岛素抵抗改善,尿微量白蛋白减少(P<0.05或P<0.01),GSK-3β mRNA(0.0162±0.0019,P<0.05)和蛋白(0.8429±0.0408,P<0.05)表达均减少.结论 NO-1886可改善高脂高糖饮食诱导的糖、三酰甘油代谢异常和胰岛素抵抗,下调肾GSK-3β mRNA和蛋白表达,保护肾组织结构和功能.
