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表氧化二十碳三烯酸对游离脂肪酸诱导胰岛β细胞凋亡的抑制作用
目的:研究11,12-表氧化二十碳三烯酸(11,12-epoxyeicosatrienoic acids,11,12-EETs)抑制游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)对原代小鼠胰岛β细胞凋亡的影响,探讨11,12-EETs保护胰岛β细胞是否通过抑制内质网应激相关转录因子ATF4与ATF6核转位来实现,方法:棕榈酸(palmitic acids,PA)诱导原代小鼠胰岛β细胞凋亡,与11,12-EETs共同孵育24 h后,采用流式细胞术检测该细胞的线粒体膜电位的变化与细胞凋亡水平的改变,以观察11,12-EETs对原代小鼠胰岛β细胞的保护作用；用免疫印迹法检测内质网应激(endoplasmicreticulum stress,ERS)相关转录因子ATF4与ATF6在胞浆与胞核中的蛋白表达,以此观察二者的核转位改变,结果:100μmol/L 11,12-EETs与400μmol/L PA共同孵育胰岛β细胞24 h后,与FFAs对照组相比,FFAs+EET组可显著提升胰岛β细胞的存活率(62.1％±7.3％ vs 530％±6.1％),并明显降低胰岛β细胞线粒体的去极化水平(23.6％±3.4％ vs 35.2％±4.7％)；11,12-EETs可有效抑制PA诱导的细胞凋亡(24.5％±4.2％ vs 40.1％±5.6％)；同时,PA刺激的ATF4与ATF6的核转位受到11,12-EETs的影响,胞核ATF4与ATF6蛋白水平显著性降低,胞浆ATF4与ATF6蛋白水平明显上调.结论:11,12-EETs可以抑制FFAs诱导的凋亡,其分子机制可能是通过抑制FFAs引发的ATF4与ATF6转位导致内质网应激相关基因表达.
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转录激活因子6:潜在的抗2型糖尿病药物新靶点
真核细胞中的内质网是蛋白质合成、翻译和转运的场所,当内质网稳态被打破,出现蛋白质折叠障碍或错误折叠,并导致蛋白质过度积累时,便会引发内质网应激反应,即未折叠蛋白反应.大量的研究表明,内质网应激与2型糖尿病的病理特征有一定的关系,而转录激活因子6通路作为未折叠蛋白反应中3条信号通路之一,调控着蛋白质的重折叠过程,对缓解内质网应激以及在糖脂代谢和胰岛素敏感性方面起着重要作用.简介内质网应激反应及相关信号通路和转录激活因子6,着重综述转录激活因子6在肝脏糖脂代谢和胰岛素抵抗中的作用及相应机制,探讨其成为抗2型糖尿病药物新靶点的可能性,为抗2型糖尿病药物的研发提供新思路.
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内质网应激及未折叠蛋白反应通路研究进展
目前,内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)及未折叠蛋白反应(Unfolded protein response,UPR)通路是毒理学研究中的热点.当毒物进入机体后,将影响内质网等细胞器的结构和功能,从而干扰和破坏机体的内稳态,引起暂时性或持久性的病理反应,甚至危及生命.但机体有防御机制,由毒物引起的ERS可通过诱发UPR来维持内质网稳态和恢复细胞功能,是细胞适应的一种自身保护机制.ERS以及相伴随的UPR对决定细胞的结局起重要作用.本文主要阐述UPR信号通路的组成、激活机制和调控机制等内容.
关键词： 内质网应激 未折叠蛋白反应 需肌醇酶1 蛋白激酶样内质网激酶 转录激活因子6
