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心肌胰岛素抵抗与心力衰竭大鼠心肌超微结构形态变化的关系
目的 探讨心肌胰岛素抵抗对大鼠心肌缺血致心力衰竭的影响.方法 雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠48只,随机分为对照组(假手术正常心肌)和心力衰竭组,冠状动脉左前降支缝扎术制备大鼠心力衰竭模型.采用超声心动图和心功能分析系统评估大鼠心脏功能.在离体工作心脏灌流模型中,测定葡萄糖和脂肪酸的氧化程度及其在胰岛素刺激下的变化情况.实验结束后取心肌组织观察超微结构并形态学定量测定线粒体损伤程度.结果 与对照组比较,心力衰竭组大鼠左心室舒张末期内径增加,而收缩期左心室后壁厚度、心脏射血分数、左心室舒张末期压力、左心室形成压、收缩期和舒张期左心室内压大变化率明显降低(均P＜0.05);胰岛素刺激下,与基础状态下比较,心力衰竭组大鼠葡萄糖氧化量增加率低于对照组[(90±5)％比(229±11)％];脂肪酸氧化量减少率也低于对照组[(47±4)％比(65±3)％,均P＜0.05].心肌细胞超微结构电镜分析显示,心力衰竭组大鼠心肌细胞损伤严重.两组大鼠心肌线粒体损伤程度(Flameng)评分中,心力衰竭组大鼠3、4级心肌线粒体损伤比例显著高于对照组[(76±4)％比(15±7)％,P＜0.01].结论 大鼠心力衰竭心肌存在局部的底物氧化水平的胰岛素抵抗,心肌线粒体明显损伤.
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心肌胰岛素抵抗对心力衰竭大鼠p38MAPK表达影响
目的 探讨心肌胰岛素抵抗在心肌缺血致心力衰竭发生发展中的作用机制.方法 雄性SD大鼠48只,随机数字表法分为对照组和心肌梗死心力衰竭组,每组24只,冠状动脉左前降支缝扎术建立心肌缺血致心力衰竭模型.在离体心脏灌注工作试验中,测定葡萄糖和脂肪酸的氧化率及其在胰岛素刺激下的变化情况.实验结束时取心肌组织以免疫蛋白印迹杂交法检测p38MAPK的蛋白表达.结果 心肌梗死后导致心脏明显扩张、射血分数下降(＜0.50).在基础状态下心肌葡萄糖氧化正常,但脂肪酸氧化显著减低.胰岛素对底物氧化的作用明显受损,表现为胰岛素刺激下葡萄糖氧化增加的程度和脂肪酸氧化降低的程度都显著下降.心肌梗死心衰组与对照组相比,心肌p38MAPK的蛋白表达明显下降(P＜0.05).结论 大鼠心肌梗死引起局部的底物氧化水平的胰岛素抵抗,心肌细胞p38MAPK表达下降.心肌胰岛素抵抗与线粒体受损和心脏收缩功能障碍有关,调节p38MAPK表达可能是其分子生物学基础之一.
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腺苷酸活化蛋白激酶与心肌胰岛素抵抗的研究进展
腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是由一种进化上保守的异源三聚体蛋白激酶组成,其能在低能量状态下被激活,对细胞内的能量稳态具有较高的敏感性,并广泛表达于心肌细胞.同时,激活的AMPK可以通过抑制胰岛素信号通路的拮抗作用来预防胰岛素抵抗的影响.AMPK在信号转导、代谢和基因表达等因素的影响下,会增强胰岛素的敏感性和促进细胞的新陈代谢,降低肥胖、高血压、冠心病、高血脂、高血糖和2型糖尿病的发病率.活化的AMPK能够促进心肌细胞膜葡萄糖转运蛋白(Glut)4的表达上调和Glut4的跨膜转位,增强心肌细胞对葡萄糖的摄取及利用,缓解心肌胰岛素抵抗的影响,进而产生心肌保护作用,未来有望应用于临床.
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p38 MAPK与心肌缺血/再灌注损伤的研究进展
p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)是丝裂原活化蛋白激酶家族中的重要成员,可以激活一系列发挥重要作用的细胞反应,如炎症反应及细胞的增殖、分化、 凋亡和侵袭.心肌缺血/再灌注损伤(MIRI)是体外循环术后心肌损伤的重要原因,其发生不仅与氧化应激、细胞凋亡等因素有关,而且与心肌胰岛素抵抗(MIR)有关.p38MAPK不仅与心肌的氧化应激、细胞凋亡有密切的关系,在MIR中也通过影响葡萄糖转运蛋白4的表达和转位而发挥重要作用.目前,针对MIRI的发病机制采取的治疗措施均不能发挥较好的保护作用.故对p38 MAPK在MIRI中的作用进一步研究,可能为p38MAPK作为预防和治疗MIRI理想的靶点提供更合理的依据.
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中药活性成分改善心肌胰岛素抵抗研究现状
心肌胰岛素抵抗是多种心脏疾病共有病理基础,中药活性成分通过多通路多靶点可改善心肌胰岛素抵抗及心功能.本文就此展开综述.
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磷脂酰肌醇-3激酶在犬体外循环缺血再灌注心肌胰岛素抵抗发生机制中的作用
目的 检测在犬体外循环(CPB)缺血再灌注心肌胰岛素抵抗过程中磷脂酰基醇3-激酶(PI3K)的表达,观察心肌细胞是否通过PI3K来诱导葡萄糖转运蛋白-4(Glut-4)的转运,探讨体外循环心肌胰岛素抵抗的受体后发生机制.方法 健康杂种犬24条,随机均分为4组(n=6),组Ⅰ主动脉阻断30 min;组Ⅱ主动脉阻断120 min;组Ⅲ主动脉阻断30 min+胰岛素(PI3K激活剂);组Ⅳ主动脉阻断30 min+渥曼青霉素(PI3K抑制剂).分别于CPB转流前、开放主动脉后15、45、75 min时采集心肌组织标本.测定PI3K及Glut-4的变化.结果 心肌细胞Glut-4外膜百分比:于再灌注15 min,4组外膜百分比值分别由转流前(18.68±6.76)％、(19.76±3.41)％、(17.43±5.36)％、(18.43±4.98)％下降至(3.88±1.43)％、(1.89±1.27)％、(4.2l±1.59)％、(0.65±1.32)％,组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ于再灌注45 min有不同程度缓慢上升,组Ⅳ持续下降,至再灌注75 min达低;但与转流前比较,4组差异有统计学意义(P＜0.01);与组Ⅰ比较,再灌注后组Ⅱ、组Ⅳ外膜百分比值下降明显,持续时间长(P＜0.05),组Ⅲ外膜百分比值上升(P＜0.05).PI3K表达变化:缺血再灌注后心肌细胞PI3K表达不同程度下降;于再灌注75 min,4组分别由转流前21.23 ±2.58、22.73土2.45、20.19±37.30、21.76±2.74下降至18.53±1.86、15.44±9.27、24.00±1.90、1.06±0.43;与组Ⅰ比较,组ⅣPI3K表达下降明显(P＜0.01),而组ⅢPI3K表达增强(P＜0.05).结论 CPB缺血再灌注后,PI3K作为主要的信号传导因子,刺激心肌细胞Glut-4从胞质内转运至包膜上,完成对葡萄糖的摄取,即缺血再灌注心肌胰岛素抵抗过程中心肌细胞Glut-4的转运主要通过PI3K途径实现.
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纯种兔体外循环心肌胰岛素抵抗实验模型的建立
目的 建立纯种兔体外循环(CPB)心肌缺血再灌注损伤(MIRI)实验模型并评估其诱导心肌胰岛素抵抗(IR)的效果.方法 16只新西兰大白兔,随机分成2组,对照组(Control,主动脉不阻断),模型组(Model,主动脉阻断60 min);经主动脉、右心房插管建立CPB,分别于开放主动脉15 min采集颈动脉、冠状动脉窦血标本,左心室心尖组织标本,检测出相应时间血浆葡萄糖、胰岛素水平进一步计算葡萄糖摄取率、胰岛素抵抗指数(IRI)的变化.同时监测血流动力学,并检测心肌Glut4的表达及转位.结果 开放主动脉后15 min,模型组心肌葡萄糖摄取率低于对照组[(4.07±2.47)％比(26.17±9.78)％,P＜0.05];模型组心肌细胞膜Glut4表达低于对照组的[85.27±9.23比158.91±13.43,P＜0.05].而模型组IRI明显高于对照组[13.65±1.13比5.38±0.65,P＜0.05].结论 成功建立经济实用、个体差异小、贴近临床的CPB缺血再灌注兔心肌IR模型.
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脂联素对体外循环心肌胰岛素抵抗模型犬心肌腺苷酸活化蛋白激酶表达的影响
目的:探讨脂联素(APN)对体外循环(CPB)心肌胰岛素抵抗(IR)模型犬心肌腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)表达的影响.方法:将24只犬随机分为对照组、模型组、APN组(36μg/kg)、AMPK抑制剂组(APN 36μg/kg+AMPK抑制剂复合制剂C 0.5 mg/kg),每组6只.所有犬行CPB术,除对照组不给药外,其余各组犬建立CPB心肌IR模型,并于主动脉夹闭后灌注不含药或含相应药物的St.Thomas心脏停搏液.分别在CPB转流前和心缺血60 min后再灌注15、90 min收集冠状静脉窦血、颈动脉血,取左心室心尖部组织,测定并计算心肌葡萄糖摄取率和胰岛素抵抗指数(IRI),监测心肌损伤指标[肌钙蛋白T(cTnT)浓度]和心功能指标[左室收缩压(LVSP)、左室内压大上升速率(+dp/dtmax)]变化,检测磷酸化AMPK(p-AMPK)水平.结果:转流前各组犬之间上述指标差异均无统计学意义(P>0.05).与对照组比较,模型组犬再灌注15、90 min的心肌葡萄糖摄取率、LVSP、+dp/dtmax和p-AMPK水平均明显降低(P<0.05),IRI和cTnT浓度均明显升高(P<0.05).与模型组比较,APN组和AMPK抑制剂组犬再灌注15、90 min的心肌葡萄糖摄取率、LVSP、+dp/dtmax和p-AMPK水平均明显升高(P<0.05),IRI和cTnT浓度均明显降低(P<0.05),且APN组效果强于AMPK抑制剂组(P<0.05).结论:APN可促进心肌对葡萄糖的摄取及代谢以助心功能恢复,其可能是通过增强AMPK活性来发挥效应的.
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罗格列酮对犬体外循环缺血再灌注心肌胰岛素抵抗中能量代谢的影响
目的 观察体外循环下罗格列酮对犬心肌能量代谢的影响.方法 健康杂种犬18只,随机分为3组.组1和组2分别为主动脉阻断30 min及120 min;组3主动脉阻断120min并将罗格列酮加入心脏停搏液中.标本在转前、开放主动脉后15、45、75min时采集,比较血浆葡萄糖、胰岛素、乳酸和游离脂肪酸浓度及心肌葡萄糖净摄取量、胰岛素抵抗指数的变化.结果 再灌注后血浆葡萄糖、胰岛素及胰岛素抵抗指数较转前明显增高,心肌对葡萄糖利用严重障碍,再灌注后血浆乳酸和游离脂肪酸浓度明显增高.与组2比较,组3血糖及胰岛素浓度增高程度明显减轻,血浆乳酸及游离脂肪酸浓度增高程度明显减小,心肌葡萄糖利用率明显增加 (P＜0.05).结论 罗格列酮能够降低体外循环期间血浆乳酸及游离脂肪酸浓度,改善心肌能量代谢,减轻心肌缺血再灌注损伤.
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罗格列酮对犬体外循环缺血再灌注心肌胰岛素抵抗中TNF-α的影响
目的 观察罗格列酮对犬体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)缺血再灌注心肌胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)中血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的干预作用.方法 12条健康杂种犬,随机分为两组.组Ⅰ(n=6),主动脉阻断120min;组Ⅱ(n=6)主动脉阻断120min并于心脏停搏液中加入罗格列酮(1mg/kg).分别于转流前、开放主动脉后15、45、75min时采集冠状静脉窦及外周动脉血标本,比较相应时间点血浆葡萄糖、胰岛素、TNF-α浓度及计算心肌葡萄糖净摄取量、胰岛素抵抗指数(IRI)的变化.结果 缺血再灌注后血浆葡萄糖、胰岛素及IRI均较转流前不同程度明显增高,于再灌注15min达峰值;同时心肌对葡萄糖的摄取、利用严重障碍.与组Ⅰ比较,组Ⅱ血浆血糖及胰岛素明显减低,并且心肌葡萄糖利用较组Ⅰ有明显改善(P<0.05).血浆TNF-α于再灌注后浓度明显增加,于再灌注后15min时达到峰值,此后逐渐下降.与组Ⅰ比较,组Ⅱ再灌注后血浆TNF-α明显减低(P<0.05).结论 在心肌停搏液中加入罗格列酮,可以降低血浆TNF-α的浓度,明显减轻CPB期间心肌IR,改善CPB期间心肌缺血再灌注损伤.
