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CYP2C9基因1300A>T突变对体外药物代谢活性的影响
华法林是目前临床常用的抗凝药物,自20世纪40年代合成以来,该药广泛应用于临床抗凝和抗血栓治疗,至今仍无有效的替代品出现。华法林的有效治疗范围较窄,不同个体间维持剂量存在很大的差异,用药不当会导致出血或血栓形成等严重不良事件的发生[1-2]。近年来研究发现,基因多态性、药物相互作用及饮食等因素都会影响到华法林的临床药效,其中基因多态性是重要的因素之一[1-4]。我们在临床日常工作中发现1例华法林高敏感患者,其日常稳定服药量仅为常规剂量的1/2,本研究对该患者进行了细胞色素P4502C9( cytochrome P4502C9,CYP2C9)、维生素K环氧化物还原酶复合物1(vitamin K epoxide reductase complex 1,VKORC1)及细胞色素P4504F2(cytochrome P4504F2,CYP4F2)基因测序分析,发现其CYP2 C9基因携带一种全新的突变类型1300A>T,并将突变型CYP2C9蛋白在昆虫细胞微粒体中重组表达,体外添加探针底物药,以研究其主要体外药物代谢特性是否发生改变,为临床个体化用药提供理论支持。
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直接凝血酶抑制剂希美加群在非瓣膜病心房颤动时的应用
非瓣膜病心房颤动(NVAF)患者需要抗凝治疗,华法林是一线药物,其预防中风和其他血栓栓塞事件的效果已经在一系列大规模随机临床试验中得到证实[1-4].华法林抑制肝脏环氧化物还原酶的活性,干扰维生素K的循环转化,从而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的活化,间接地发挥抗凝作用.然而,华法林的的治疗窗很窄,且剂量-反应关系变化很大,故用药期间必须定期或经常监测凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR),根据测定结果调整剂量.此外,华法林通过细胞色素P450酶系统代谢,与多种药物会发生相互作用,故在开始或停止使用其他药物时,往往需要调整华法林或其他药物的剂量.因此,华法林的临床使用比较困难,患者的长期服用依从性较差[5].近,一种新的抗凝药希美加群(ximelagatran)问世,初步研究显示其在NVAF患者中的抗凝效果至少与华法林相似,但更为安全,不需要监测凝血指标.