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新型CDDO衍生物的合成及抗肿瘤活性
对2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)进行结构修饰,通过不同连接臂将几种含氮杂环分别引入C-17位羧基,设计并合成了12个未见文献报道的新化合物(9a ～9l),其结构经ESI-MS、IR和1H NMR确认.采用MTT法评价了化合物对HCT-116、A549及HepG2肿瘤细胞的抑制活性.实验结果表明,部分化合物对肿瘤细胞具有较强的抑制活性,其中化合物9c的活性强,高于CDDO咪唑啉酮衍生物(CDDO-Im).血浆稳定性实验表明,化合物9c的血浆稳定性较高,显著高于CDDO-Im.
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去甲基斑蝥素促进2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯介导的抗骨肉瘤作用
目的 观察去甲基斑蝥素(N CTD)促进2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)介导的抗骨肉瘤作用,探讨相关分子机制.方法 采用NCTD单药、CDDO-Me单药或者两药联合处理U-2OS和Saos-2骨肉瘤细胞株,通过细胞计数试剂盒(CCK-8)细胞活性检测、锥虫蓝染色计数检测细胞死亡率,检测NCTD和CDDO-Me的联合抗骨肉瘤效应;通过Western blot实验,研究两药联合抗骨肉瘤作用的分子机制.结果 CCK-8结果显示,在U-2OS细胞株中,CDDO-Me的半数抑制剂量(IC50)值为1.1 μmol/L,与3、10和30 μmol/L的NCTD联合处理后,IC50值分别为0.70、0.30和0.03 μmol/L,分别降低了37％、81％和99％;在Saos-2细胞株中观察到NCTD对CDDO-Me介导的细胞抑制作用也具有明显的增强作用.10 μmol/L的NCTD单药、0.5μmol/L的CDDO-Me单药以及两者联合处理U-2OS和Saos-2细胞24h,锥虫蓝染色计数检测显示在U-2OS细胞株中,NCTD和CDDO-Me单药分别诱导25％和36％的细胞死亡,而两者联合则能够诱导79％左右的细胞死亡,比单药均具有极为显著的增强作用(P =0.000);在Saos-2细胞株中,NCTD和CDDO-Me单药分别诱导19％和43％的细胞死亡,而两者联合则能够诱导82％左右的细胞发生死亡,也比单药具有极为显著的增强作用(P =0.000).Western blot结果显示在U-2OS和Saos-2细胞株中,NCTD或CDDO-Me联合应用能够激发半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)-3高度活化,导致聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)绝大部分裂解,促进了凋亡信号的活化.结论 NCTD通过上调凋亡信号能够促进CDDO-Me对骨肉瘤细胞的杀伤作用,促进CDDO-Me介导的抗骨肉瘤作用.
