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不同细胞色素P450 2C19基因型肝病合并消化性溃疡患者泮托拉唑钠血药浓度测定
背景：细胞色素P450 2C19(CYP2C19)基因多态性对第一代质子泵抑制剂(PPI)的代谢有直接影响.CYP2C19的表达具有肝脏特异性.目的:观察不同CYP2C19基因型肝病合并消化性溃疡患者泮托拉唑钠代谢的差异,探讨肝脏病变对CYP2C19活性的影响.方法:合并消化性溃疡的21例原发性肝癌患者和22例脂肪肝患者纳入研究,25名健康志愿者作为对照.受试者口服泮托拉唑钠40mg/d一周,分别于服药1 d和7 d后采血,以反相高效液相色谱法测定血浆泮托拉唑钠浓度.结果:服药7 d后,健康对照组、脂肪肝组和原发性肝癌组CYP2C19强代谢者的血浆泮托拉唑钠浓度均显著低于弱代谢者(P<0.05).无论是强代谢者还是弱代谢者,服药7 d后血浆泮托拉唑钠浓度均表现为原发性肝癌组>脂肪肝组>健康对照组(P<0.05).结论:CYP2C19活性与肝病严重程度呈负相关.终末期肝病患者泮托拉唑钠血药浓度明显升高.尤其是CYP2C19弱代谢者.
关键词： 细胞色素P-450 CYP2C19 基因型 泮托拉唑 肝疾病 消化性溃疡 -
CYP2C19基因型和CYP2C9对人肝微粒体中氟西汀N-去甲基代谢的影响
目的：本实验旨在研究CYP2C19基因型人肝微粒体中氟西汀N-去甲基代谢的酶促动力学特点并鉴定参与此代谢途径的细胞色素P-450酶.方法：测定基因型CYP2C19肝微粒体中去甲氟西汀形成的酶促动力学.鉴定氟西汀N-去甲基酶活性与细胞色素P-450 2C9，2C19，1A2和2D6酶活性的相关性，同时应用各种细胞色素P-450酶的选择性抑制剂和化学探针进行抑制实验，从而确定参与氟西汀N-去甲基代谢的细胞色素P-450酶.结果：去甲氟西汀生成的酶促动力学数据符合单酶模型，并具有Michaelis-Menten动力学特征.当底物浓度为氟西汀25μmol/L和100 μmol/L时，去甲氟西汀(N-FLU)的生成率分别与甲磺丁脲3-羟化酶活性显著相关(r1=0.821，P1=0.001；r2=0.668，P2=0.013)，当底物浓度为氟西汀100 μmol/L时，N-FLU的生成率与S-美芬妥因4'-羟化酶活性显著相关(r=0.717，P=0.006).PM肝微粒中磺胺苯吡唑和醋竹桃霉素对氟西汀N-去甲基代谢的抑制作用显著大于EM(73％vs 45％，P＜0.01).结论：在生理底物浓度下，CYP2C9是催化人肝微粒体中氟西汀N-去甲基代谢的主要CYP-450酶；而高底物浓度时，以CYP2C19的作用为主.
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定量5-羟奥美拉唑和奥美拉唑砜以探测中国人肝微粒体中CYP2C19和CYP3A4的活性
目的：建立同时定量5-羟奥美拉唑(5-OH-OP)和奥美拉唑砜(OPS)的分析方法，探讨奥美拉唑(OP)在中国人肝微粒体中能否作为细胞色素P450 2C19(CYP2C19)及3A4(CYP3A4)的活性表型探针药．方法：在中国人肝微粒体中进行OP的体外代谢，以高压液相色谱法(HPLC)检测主要代谢产物5-OH-OP及OPS；抗CYP2C8／9／19及抗CYP3A4的单克隆抗体被用于抑制实验；以Western斑点法和光密度扫描定量肝微粒体中CYP2C19及CYP3A4的含量．结果：在HPLC分析中5-OH-OP及OPS有很好的洗脱，二者检测限均为0．0l nmol，回收率为98％-102％并且变异系数小于9．5％；抗CYP2C8／9／19及抗CYP3A4均对5-OH-OP的生成有显著的抑制作用(P<0．05)，二者的抑制作用呈底物浓度依赖，并且抗CYP3A4几乎可单独去除OPS的生成(>87％)；在底物浓度为2 μmol／L OP时，中国人肝微粒体中OP的5-羟化与美芬妥英的4＇-羟化活性之间(r=0．72，P<0．01)、OP的5-羟化活性与CYP2C19含量之间(r=0．82，P<0．01)以及OP的硫代氧化活性与CYP3A4含量之间(r=0．78，P<0．01)均有很好的相关性．结论：中国人肝微粒体中OP的代谢主要由CYP2C19和CYP3A4介导；采用本研究建立的HPLC方法，在适当的底物浓度下，OP能用于体外探测中国人肝微粒体中CYP2C19及CYP3A4的活性．
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体外中国成人肝微粒体中氯胍活化为氯胍三嗪由CYP2C19和CYP3A4介导
目的：鉴定中国成人肝微粒体中介导氯胍(PG)活化为氯胍三嗪(CG)的细胞色素P450(CYP450)．方法：分析中国成人(n=6)肝微粒体中PG活化为CG的酶促动力学，各种CYP450抑制剂对该代谢的作用及其与S-美芬妥英4＇-羟化的关系．结果：6个标本中，除一个外(两酶米氏模型)，PG活化为CG的酶促动力学符合米氏一酶模型；CYP3A4和CYP2E1的选择性抑制剂醋竹桃霉素(81．1％)和二乙二硫基苯甲酸(47．23％)可抑制CG生成，其它抑制剂没有明显作用；在低PG浓度时，PG的环化与S-美芬妥英4＇-羟化显著相关(r=0．805，P<0．05)，高浓度时相关性明显减小．结论：在中国成人肝微粒体中CYP2C19和CYP3A4参与了PG活化为CG．
