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原发性肉碱缺乏症与心肌病
左旋肉碱(又称左卡尼汀,简称肉碱)是协助长链脂肪酸从细胞质转运至线粒体进行β氧化的重要物质.肉碱缺乏导致长链脂肪酸代谢障碍,尤其是在饥饿和应激情况下导致能量产生不足.原发性肉碱缺乏症属常染色体隐性遗传病,SLC22A5基因突变导致肉碱转运蛋白OCTN2缺陷,引起线粒体脂肪酸β氧化障碍,是少数可治疗的代谢性肌肉病之一.原发性肉碱缺乏症患者可在任何年龄阶段起病,轻重不一,个体差异显著.婴儿期可在上呼吸道感染、胃肠炎等普通疾病诱发下出现急性代谢紊乱,常见低酮症性低血糖、代谢性酸中毒、高尿酸血症,一些患儿伴心律紊乱、心功能衰竭、脂肪肝、脑损害.在儿童至成人可表现为慢性进行性或急性心肌病及骨骼肌肌肉病,早期诊断、左卡尼汀支持治疗是挽救生命的关键.
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新生儿筛查发现的原发性肉碱缺乏症临床与基因分析
目的 探讨原发性肉碱缺乏症的临床和基因突变特点.方法 回顾分析2013年12月—2016年12月以串联质谱技术新生儿筛查发现的6例原发性肉碱缺乏症及2例母源性肉碱缺乏患儿的临床资料.结果 8例患儿血游离肉碱初筛值为(5.85±1.65)μmol/L,召回复查值(5.22±1.02)μmol/L,其中6例原发性肉碱缺乏症患儿采用基于Ion Torrent半导体测序技术的遗传代谢病Panel进行基因诊断,均检测到2个等位基因致病性突变;口服左旋肉碱治疗后血游离肉碱(20.24±3.88)μmol/L,继续随访中;另2例母源性肉碱缺乏患儿混合喂养1周后血游离肉碱基本恢复正常,未进行基因诊断.结论 采用串联质谱技术新生儿筛查及二代测序Panel可有效检出原发性肉碱缺乏症,早期规范治疗预后良好.
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原发性肉碱缺乏症的筛查与患者SLC22A5基因突变分析
目的 探讨原发性肉碱缺乏症(primary camitine deficiency,PCD)患者的临床特点和SLC22A5基因突变情况.方法 利用液相(色谱)串联质谱技术对徐州市2015年9月至2017年12月出生的210 908例新生儿和576例临床遗传代谢病疑似患儿进行游离肉碱及酰基肉碱检测,对游离肉碱降低的患儿进行SLC22A5基因突变分析以确诊.对确诊患儿的临床表现、生化特点、基因特点及治疗预后进行分析,并采用配对样本t检验对患儿治疗前后的生化指标进行比较.结果 共确诊10例PCD患儿(其中9例来自新生儿筛查,1例来自临床患儿)和7例母源性肉碱缺乏症患者,口服左卡尼汀治疗后血游离肉碱和其他酰基肉碱水平恢复正常.1例来自临床患儿的临床症状消失,16例来自新生儿筛查的患儿无任何临床症状,生长发育正常.17例患儿均进行基因突变检测,共检出10种突变类型,分别为c.1400C＞G、c.1462C＞T、c.797C＞T、c.95A＞G、c.92C＞T、c.1093A＞C、c.761G＞A、c.865C＞T、c.428C＞T、c.1195C ＞T,其中c.1093A＞C和c.92C＞T为新突变,c.1400C＞G为常见的突变类型.结论 液相(色谱)串联质谱技术可筛查出新生儿及母源性肉碱缺乏症患者,徐州地区c.1400C＞G突变出现频率高,早期治疗预后良好.
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10例原发性肉碱缺乏症新生儿的基因诊断
目的 对新生儿原发性肉碱缺乏症(PCD)基因突变谱进行分析,为PCD早期诊断和治疗以及遗传咨询和产前诊断提供理论依据.方法 对进行新生儿串联质谱筛查的34167份滤纸干血片进行血酰基肉碱谱分析,对其中游离肉碱(C0)低于10μmol/L的新生儿及父母行SLC22A5基因测序.结果 酰基肉碱谱筛查C0低于10μmol/L的新生儿10例,患儿母亲游离肉碱均未见降低,10例患儿的SLC22A5基因测序检测到10种20个突变位点,其中c.976C>T、c.919delG、c.517delC、c.338G>A未见报道,生物信息学分析提示高致病风险.结论 串联质谱技术结合SLC22A5基因测序有助于PCD早期诊断,新突变的发现丰富了SLC22A5基因突变谱.
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八例原发性肉碱缺乏症SLC22A5基因突变分析
目的 分析8例原发性肉碱缺乏症(systemic primary carnitine deficiency,CDSP)患者的SLC22A5基因突变情况.方法 采用串联质谱技术对泉州地区77 511例样本进行遗传代谢病筛查,发现8例原发性肉碱缺乏症患者(其中有1例为母源性CDSP),应用MassArray技术结合Sanger测序法对CDSP患者SLC22A5基因突变位点进行检测,寻找可能的致病突变位点.对发现的新变异采用SIFT和PolyPhen-2进行蛋白功能预测.结果 8例患者均检测到SLC22A5基因突变,其中7例为复合杂合突变,1例为纯合突变.共发现6种突变类型,包括1种无义突变[c.760C＞T(p.R254X)]和5种错义突变[c.51C＞G(p.F17L)、c.250T＞A(p.Y84N)、c.1195C＞T(p.R399W)、c.1196G＞A(p.R399Q)、c.1400C＞G(p.S467C)].其中,c.250T＞A(p.Y84N)为SLC22A5基因新变异,新变异可能影响蛋白质的结构和功能.c.760C＞T(p.R254X)突变频率高,c.1400C＞G(p.S467C)突变频率次之.结论 本研究分析了8例原发性肉碱缺乏症患者的SLC22A5基因突变情况,从基因水平上证实了8例CDSP的诊断,发现了1个新的突变位点,丰富了SLC22A5基因的突变谱.
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原发性肉碱缺乏症一家系的SLC22A5基因突变检测与产前诊断
目的 对1例原发性肉碱缺乏症患儿及其家系进行SLC22A5基因突变检测,确定其突变位点,为家系提供遗传咨询和产前诊断.方法 收集该家系成员的外周血标本及先证者母亲的羊水标本,提取基因组DNA,运用Sanger法对家系中各成员进行SLC22A5基因10个外显子的直接测序,并对羊水标本行常规染色体核型分析及应用多重连接依赖探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplificating,MLPA)检测常见染色体微缺失综合征.结果 Sanger法DNA测序检测出该家系中先证者携带SLC22A5基因c.760C＞T(p.R254X)纯合突变,先证者父亲、母亲和姐姐均携带SLC22A5基因c.760C＞T(p.R254X)杂合突变.先证者母亲羊水标本也检测出SLC22A5基因c.760C＞T(p.R254X)杂合突变,羊水染色体核型分析及MLPA检测均无异常发现.结论 SLC22A5基因c.760C＞T突变可能是本家系中先证者患原发性肉碱缺乏症的致病突变,Sanger测序等技术可为原发性肉碱缺乏症家系提供遗传咨询和产前诊断服务.
关键词： SLC22A5基因 突变 原发性肉碱缺乏症 新型有机阳离子转运体2 -
一个核黄素反应型多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症家系的基因突变分析
目的 对1例误诊为原发性肉碱缺乏症(primary carnitine deficiency,PCD)的核黄素反应型多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(riboflavin responsive-multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency,RR-MADD)患儿及父母进行基因突变分析,以确定息儿的致病基因突变及误诊的原因.方法 分析1例误诊为原发性肉碱缺乏症并用肉碱治疗7年的RR-MADD患儿的临床表型和腓肠肌活检的电镜检查特点,对患儿及父母进行电子转运黄素蛋白脱氢酶(electron transfer flavoprotein dehydrogenase,ETFDH)基因及肉碱转运蛋白基因(SLC22A5)进行突变检测.结果 患儿肌肉活检的电镜观察显示大量脂质沉积.基因测序结果显示患儿的ETFDH基因第3外显子存在c.250G＞A和c.380T＞C复合杂合突变,患儿的父母分别为c.380T＞C和c.250G＞A的杂合突变携带者.患儿SLC22A5的基因测序未发现致病突变.患儿经基因确诊后同时补充肉碱与大剂量核黄素,病情得到改善.结论 ETFDH基因第3外显子c.250G＞A突变(p.Ala84Thr)是我国南方人群中的1个突变热点,而c.380T＞C突变(p.Leu127Pro)在我国人群中罕有报道.该误诊提示诊断性治疗效果不能替代基因检测.单纯补充肉碱治疗RR-MADD可控制病情达7年,其原因有待于进一步探讨.
