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CYP17A1基因的复合杂合突变导致17α-羟化酶/17,20-碳链裂解酶缺陷症
目的 通过1例17α-羟化酶/17,20-碳链裂解酶缺陷症(17-OHD)患者的临床特点和基因突变分析,探讨17-OHD的基因分子机制及突变对P450 c17蛋白功能的影响. 方法 收集患者临床资料,提取患者外周血白细胞DNA,PCR扩增CYP17A1基因的8个外显子及内含子边界,测序确定CYP17A1基因的突变位点,用突变位点保守性分析和计算机模拟P450 c17蛋白三维结构,分析突变对P450 c17蛋白功能的影响. 结果 患者临床表现及内分泌功能检查完全符合17-OHD特点,PCR产物和克隆测序发现, CYP17A1基因的一个等位基因的第2外显子125位密码子发生了CGA→CAA的突变,导致Arg125 Gln错义突变,另一个等位基因的第6外显子的第360和361密码子缺失G核苷酸及C转换为A核苷酸,导致Leu361Phe错义突变和以后的移码突变,形成一个只包含417个氨基酸的截短蛋白,该蛋白缺乏17α-羟化酶和17,20-碳链裂解酶催化活性部位.通过P450 c17蛋白分子三维建模分析表明,121位色氨酸与血红素和125位精氨酸分别形成氢键,当125位精氨酸突变为谷氨酰胺时,121位色氨酸不能再与125位谷氨酰胺形成氢键,从而使P450 c17蛋白分子结构的稳定性受到影响,影响了其功能. 结论 通过CYP17A1基因突变分析,进一步从分子遗传学方面证实了患者的临床诊断,CYP17A1突变导致的P450 c17蛋白的结构改变是该17-OHD患者临床表现的基因分子基础.
关键词： 17α-羟化酶/17 20-碳链裂解酶缺陷症 CYP17A1基因 突变 -
新纯合突变F453S致不典型表型17α-羟化酶/17,20-碳链裂解酶缺陷症
目的 研究和分析1例不典型表型的17α-羟化酶/17,20-碳链裂解酶缺陷症(170HD)患者及家系的临床和分子遗传学.方法 全面收集先证者临床资料、基础激素测定及影像学资料,对家系成员基因型采用PCR扩增产物直接测序方法明确,对于杂合突变,采用亚克隆方法进一步明确.结果 先证者仅表现为偶发的高血压,腋毛阴毛缺如;基础激素测定示睾酮、雌二醇、17羟孕酮、皮质醇及促性腺激素均在正常范围,而ACTH高于正常,CT示双侧肾上腺增生;肾素活性受抑.基因检测证实CYP17A1基因发生F453S替换突变,该突变类型尚未见文献报道.结论 CYP17A1基因F453S纯合突变导致不典型表现的170HD.
关键词： 肾上腺增生 先天性 17α-羟化酶/17 20-碳链裂解酶缺陷症 基因 CYP17a1 突变 -
中国人17α-羟化酶/17,20-碳链裂解酶缺陷症遗传特点的初步探讨
目的 探讨中国人17α-羟化酶/17,20-碳链裂解酶缺陷症(17OHD)种族特异性的基因突变特点.方法 采集3个无血缘关系的17OHD家系的患者及其亲属的外周血,抽提DNA后,通过PCR、亚克隆测序、限制性酶切片段长度多态性(RFLP)等方法对致病基因17α羟化酶基因(CYP17A1)进行突变分型,并对文献报道的26例中国17OHD患者的资料进行回顾性分析.结果 1号家系先证者为8号外显子487-488-499密码子处9碱基纯合缺失(GACTCTTTCdel),致天冬氨酸-丝氨酸-苯丙氨酸缺失(D487_S488_F489 del),翻译后蛋白质肽链长度缩短;2号家系先证者为6号外显子329密码子处TAC→AA,纯合插入缺失突变致酪氨酸→赖氨酸,并在418密码子处提前出现终止密码,形成截短型蛋白(Y329K,418X);3号家系先证者为前两种突变类型的复合突变(Y329K,418X联合D487_S488_F489 del).对文献报道的中国26例17OHD病例进行基因突变分析,发现其基因突变遗传规律有明显的种族特异性:6号外显子受累程度高,等位基因比例为55.77％(29/52);其次为8号外显子,等位基因比例为40.38％(21/52),6和8号外显子等位基因总占有率达96.15％(50/52);26例患者中,Y329K,418X纯合子共9例(基因型比例为34.62％),D487_S488_F489 del纯合子共5例(基因型比例为19.23％),两者相加共14例(基因型比例为53.85％);Y329K等位基因比例为42.31％(22/52),D487_S488_F489 del等位基因比例为30.77％(16/52),两者的等位基因比例达73.08％.结论 17OHD在中国人中遗传具有种族特异性,第6号外显子TAC329AA突变形成截短型蛋白Y329K,418X和第8号外显子GACTCTTTC del导致D487_S488_F489 del为中国人17OHD常见的两种突变类型.
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1例17α-羟化酶/17,20-碳链裂解酶缺陷症患者临床分析和基因检测
目的 对1例17α羟化酶/17,20-碳链裂解酶缺陷症(17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency,17OHD)患者进行基因检测.方法 1例17OHD患者,抽提其外周血DNA,采用PCR扩增CYP17A1基因外显子及外显子与内含子交接区域,采用直接测序法对PCR产物进行序列检测和分析.结果 该例患者CYP17A1基因上检测到纯合突变c.985-987delinsAA(p.Y329KfsX89),该突变生成包含417个氨基酸的截短蛋白.结论 该例患者17OHD是由纯合突变c.985-987delinsAA(p.Y329KfsX89)所致.
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一例17α-羟化酶/17,20-碳链裂解酶缺陷症患儿的CYP17A1基因突变分析
目的 对1例17α-羟化酶/17,20-碳链裂解酶缺陷症(17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency,17OHD)的患儿进行CYP17A1基因突变分析,同时分析中国17OHD患者的CYP17A1基因突变特点.方法 收集患者的临床资料,应用PCR和DNA测序技术对患者进行CYP17A1基因的突变检测.结果 患者临床表现较典型:高血压、低血钾、性激素和皮质醇明显低于正常、促肾上腺皮质激素升高.患者的CYP17A1基因第6外显子上发现c.987C＞A(p.Y329X)以及c.985del(p.Y329TfsX89)复合杂合突变,分别生成包含328和417个氨基酸的截短蛋白.结论 在患者的CYP17A1基因上发现了c.985del和c.987C＞A复合杂合突变.我国患者中常见类型为错义突变,且集中于第6和第8外显子.
关键词： 17α-羟化酶/17 20-碳链裂解酶缺陷症 CYP17A1基因 突变
