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重组人促黄体激素释放激素-绿脓杆菌外毒素A融合蛋白Ⅰ期人体耐受性临床研究
目的:考察人体对冻干重组人促黄体激素释放激素-绿脓杆菌外毒素A融合蛋白(lyophilized recombinant human luteinizing hormone releasing hormone-exotoxin of pseudomonas aeruginosa fusion protein,简称LHRH-PE40)的耐受性、大耐受剂量(MTD)和药代动力学特点,以及人体对LHRH-PE40产生抗体的规律,并初步观察LHRH-PE40的抗肿瘤活性.方法:LHRH-PE40经静脉输注给药.单次给药试验共10例患者接受单剂LHRH-PE40治疗,剂量范围为220～1110 μg·m(-2).每日给药试验14例患者接受LHRH-PE40输注每日1次,连用14 d,剂量范围120～600μg·m(-2);隔日给药试验共7例患者接受LHRH-PE40输注隔日1次,共14次,剂量为600和700μg·m(-2).结果:每日给药方法的MTD为400μg·m(-2),剂量限制性毒性为乏力、食欲下降和肾功能损害.肾功能损害为一过性和可逆的.隔日给药方法的MTD为600μg·m(-2).在MTD剂量时,LHRH-PE40的一般不良反应包括乏力、食欲下降、疼痛、发热、头疼头晕、过敏反应、恶心/呕吐、胃黏膜炎、手足麻木和心悸,大多为1/2度.对肝功能影响较小,对血液学无抑制作用.机体存在对LHRH-PE40的基础抗体,滴度2(3)～2(5),治疗后抗体滴度可上升至2(10)～2(12).1例卵巢癌患者CA125下降了620 U·mL(-1).结论:在MTD剂量时,LHRH-PE40的不良反应温和可控.对卵巢癌可能有一定的抗肿瘤活性,值得进一步研究.Ib和Ⅱ期研究中应考察抗体对疗效和药代动力学的影响.
