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儿童孤独症患者γ-氨基丁酸(GABA)A类受体基因簇的罕见变异
目的:探讨儿童孤独症患者染色体15q12区域γ-氨基丁酸A类受体基因簇是否存在可能致病的罕见变异.方法:对96例符合DSM-Ⅳ孤独症诊断标准的中国汉族儿童孤独症患者γ-氨基丁酸A类受体基因簇进行靶向测序,采用Sanger测序法进行验证.进一步扩大样本筛查罕见变异,通过连续性校正x2检验比较罕见变异的分布频率在384例儿童孤独症病例组和384例正常对照组的差异.结果:96例儿童孤独症患者靶向测序发现8个罕见变异,包括GABRG3基因的2个罕见错义突变[rS201602655(p.Val233 Met)和rs201427468 (p.Pro365 Ser)]和GABRB3基因非编码区的6个罕见突变.Sanger测序验证后进一步扩大样本,rs201602655杂合型变异在孤独症组出现的频率高于正常对照组(2.1％vs.0.3％,P＜0.05).功能预测提示rs201602655罕见变异为有害突变,可能导致GABRG3蛋白质的异常.结论:GABRG3基因在儿童孤独症存在影响氨基酸改变的罕见变异,是孤独症的易感基因可能参与孤独症的致病.
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长寿老人SIRT6基因的罕见及常见变异研究
目的 SIRT6基因属于Sirtuin家族的一员,是长寿候选基因.本文旨在长寿老人中探索SIRT6基因的罕见及常见变异分布情况.方法 从如皋长寿及衰老队列的长寿组中随机抽取102例长寿老人(≥95岁),对SIRT6基因的启动子及外显子区域进行PCR扩增和直接测序,识别罕见及常见变异,并与千人基因组中汉族人群数据进行频率比对.结果 总共完成约10 kb的测序,覆盖了SIRT6基因的8个外显子和1.5kb的启动子区域.在发现的20个已报道变异位点中,6个分布在启动子区,1个分布在外显子上,2个分布在3'UTR区域,11个分布在内含子区.共有12个已报道变异位点的小等位基因频率(minor allele frequencies,MAFs)超过0.05;其中,rs352493(MAF=0.245)为非同义突变.在剩下8个MAF低于0.05的已报道位点中,rs117541451 (MAF=0.010)和rs146420357(MAF=0.029)与千人基因组中汉族人相应频率差异具有统计学意义(P=0.021).观察到5个新发位点,其MAF均为0.005.这5个位点中,有1个分布在外显子上,1个分布在启动子区,1个分布在3'UTR区域,2个则分布在内含子区.结论 在如皋长寿人群SIRT6基因上首次观察到20个已报道变异位点(12个为常见位点)及5个新发位点(均为罕见位点).这为长寿的遗传学探索及功能研究提供了新的重要候选位点,进一步强调了罕见变异在长寿中的重要作用.
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病例-对照设计的似然比罕见变异关联性检验的构建和模拟评价
目的:发展适用于病例-对照设计的似然比罕见变异关联性分析方法.方法:在logistic混合模型的框架下基于PQL算法建立伪数据,将二分类表型转化为连续型表型的关联性分析,然后借助线性混合模型的方差成分检验执行关联性分析.采用Monte Carlo模拟评价该方法的有效性,并与现有方法进行对比.结果:模拟显示,在不同情况下包括似然比检验在内的所有统计检验都能有效控制Ⅰ型错误;在效应方向相同情况下,Burden检验、SKAT-O和MiST的统计效能高;在效应方向不同的情况下似然比检验优于其他方法.结论:基于logistic混合模型和PQL算法的似然比检验可有效用于病例-对照设计的罕见变异关联性分析.
关键词： 罕见变异 关联性分析 logistic混合模型 似然比检验 -
罕见遗传位点关联性分析的近似限制性似然比统计学习
目的 发展快速的似然比罕见遗传位点关联性分析方法.方法 在精确分布的基础上采用混合分布作为替代.通过模拟研究来比较混合分布和精确分布;以及通过GAW17数据来验证近似的和精确的似然比检验.结果 不同的混合分布参数估计方法基本获得一致的估计值.GAW17数据分析中似然比检验根据混合分布和精确分布获得p值基本一致.结论 混合分布不但有效提高了似然比罕见遗传位点关联性分析方法的计算速度,也同时保持了其高的统计效能.
