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基于分子对接虚拟筛选MEK1中药抑制活性成分
有丝分裂原活化蛋白激酶激酶1(mitogen-activated protein kinase kinase,MEK1)的过度磷酸化是黑色素瘤成因之一,基于该靶点的中药成分虚拟筛选有望发现中药在治疗黑色素瘤潜在应用价值.采用MEK1晶体构象构建口袋模型和Flex Search模型,模型可很好重现晶体结构,对接配体构象与晶体结构中原配体构象similarity评分为0.784;对接评分与已有MEK1抑制剂活性数据pIC50呈线性关系,R.2=0.937,进一步表明虚拟筛选模型可靠.以口袋模型对Lipinski五规则初筛的中药成分库进行分子对接,根据Flex Search模型精筛,终得到50个总分高于7.0的化合物,该研究给出总分高于阳性对照的前10个中药成分,有望进一步用于MEK1和黑色素瘤抑制的研究.
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5-苄基-2-苯基嘧啶-4(3H)-酮类新型MEK抑制剂基于结构的设计与合成
Ras/Raf/MEK/ERK通路在人类的多种肿瘤中均表现异常活化,通过抑制MEK激酶阻断该通路是有效的癌症治疗策略.本文描述了5-苄基-2-苯基嘧啶-4(3H)-酮类作为新型MEK变构抑制剂骨架的设计与合成.所得目标化合物在Raf-MEK级联实验中表现出中等的MEKl抑制效力,对接研究结果显示活性好的化合物SJ3的结合模式与常见的二芳胺类抑制剂PD0325901的结合模式非常相似.这些结果为基于该新型母核结构的进一步设计和优化并终获得成药性分子提供了有力的依据.
关键词： 5-苄基-2-苯基嘧啶-4(3H)-酮 MEK1抑制剂 对接 -
靶向Ras-to-MAPK信号传递途径的抗肿瘤抗生素研究进展
增殖调节的失控是肿瘤细胞的典型特征。细胞外的信号转导和细胞内的信号传递是现代生物化学、分子生物学与分子药理学的研究热点，它们的快速发展为癌症治疗提供了新的潜在靶点。近年来癌细胞中Ras-to-MAPK信号传递途径受到基础研究与药物开发工作者的广泛关注，针对该途径中某些关键激酶的抑制剂的筛选非常活跃。对微生物来源的作用于Ras-to-MAPK信号传递途径的法尼基转移酶抑制剂、MEK1抑制剂及热休克蛋白90抑制剂进行了综述。
关键词： 法尼基转移酶抑制剂 MEK1抑制剂 热休克蛋白90抑制剂
