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轴手性在药物研究与开发中的重要性
在早期的药物研发过程中,由于当时条件和认识的局限,人们常将对应异构体当成单一光学纯化合物处理.随着手性拆分技术的发展以及人们对于手性药物认识的提高,手性对于药物的药理活性、毒性、代谢性质的影响逐渐被重视,一些与手性相关的不良反应事件发生,如欧洲“反应停”事件,使药物研发人员对药物中的手性因素更加关注.轴手性是手性的一种特殊形式,是由于空间位阻或电子效应导致共价键不能自由旋转而产生.轴手性对于化合物的药理活性、代谢性质也有广泛的影响,但由于分子中不具手性中心,而容易被忽视.药物研发是一个漫长而昂贵的过程,因此在早期阶段就应该给予轴手性足够的重视,大的降低药物后期研发和临床试验的风险.对于具手性中心的手性药物,FDA已于1992年出台相关文件指导其研究开发,但是对于轴手性药物的研发却没有明确规定.本文从轴手性化合物的产生、构型判断、轴手性-活性关系以及轴手性药物发展趋势4个方面对轴手性化合物的研究进展进行综述和探讨,阐述轴手性在药物研发过程中的重要性,为轴手性药物的研究和开发提供参考.
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(基于)轴手性1,1’-联萘骨架膦酸酯衍生物的不对称合成
目的 轴手性联萘骨架是一类重要的手性结构类型,目前许多具有生理活性的天然产物被证实具有该核心骨架.除此之外,在有机反应中,多种具有轴手性联萘的化合物也被报道具有卓越的催化活性.鉴于该类结构的重要性,本文拟对轴手性1,1’-联萘骨架膦酸酯衍生物7的合成方法进行优化.方法 该合成方法的优化以产率为指标,主要包括反应时间、投料顺序以及反应后处理等工艺的调整.结果 优化后,减少了大量的反应时间;通过调整格氏试剂的制备方法,提高了反应的成功率;整条合成路线仅3步需经硅胶柱分离纯化;各个步骤均具有较高的收率.结论 本文提出的轴手性1,1’-联萘骨架膦酸酯衍生物7合成方法简便高效,对该结构的后续研究具有重要的参考价值.
