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透骨草总生物碱对乳腺癌骨转移的抑制作用及其机制
目的:探讨透骨草总生物碱(TTAT)对乳腺癌骨转移的抑制作用及其机制.方法:提取透骨草中所含生物碱,通过碘化铋钾或改良碘化铋钾与碘化汞钾试剂显色反应进行鉴定.将42只裸鼠分为正常组(常规饲养)、模型组(仅造模)、TTAT低浓度组(100 mg/ks'TTAT腹腔注射)、TrAT高浓度组(500 mg/kg TTAT腹腔注射)、盐酸多柔比星(DOX)组(5 mg/kg DOX腹腔注射)、唑来膦酸注射液(ZOL)组(0.4 mg/kg ZOL颈后皮下注射),每组7只,除正常组外其他组裸鼠右后肢胫骨内注射人乳腺癌MDA-MB-231细胞建立乳腺癌骨转移模型,除正常组和模型组外,其余组造模1周成瘤后开始给药,隔日1次,连续给药6周.给药期间,每周定期测量各组裸鼠体质量及肿瘤体积,密切观察各组裸鼠生活状态.实验结束时颈椎脱臼法处死各组裸鼠,以右侧髋关节为界切除右后肢,采用影像学技术、HE染色法和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色法评估TTAT对骨转移裸鼠的胫骨及肿瘤组织生长的影响;采用Western blot法检测肿瘤组织中核因子-κB配体(RANKL)、骨保护素(OPG)蛋白以及细胞外信号调节激酶(ERK)、p-ERK、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、p-JNK蛋白的表达水平.结果:从500 g透骨草中提取得到3.28 g提取物,显色反应呈现阳性,表明提取物中含有生物碱;与模型组比较,100和500 mg/kg TTAT组瘤质量分别为(3.50±0.70)g和(2.63±0.59)g,较模型组瘤质量(5.01±1.03)g均明显下降(P＜0.01);影像学评分均升高(P＜0.01);HE染色结果显示100和500 mg/kg浓度组TTAT均能够显著抑制肿瘤癌巢形成,使核分裂像减少,并对乳腺癌胫骨骨转移裸鼠病变骨质具有保护作用;TRAP染色结果显示此2个TTAT组中破骨细胞数量明显减少(P＜0.05);Western blot结果显示,TrAT显著降低肿瘤组织中RANKL/OPG比值(P＜0.05),同时下调p-ERK、p-JNK的表达(P＜0.05).结论:透骨草总生物碱能显著抑制乳腺癌胫骨骨转移裸鼠肿瘤生长和骨质病变,其抑制乳腺癌骨转移作用可能是通过OPG/RANK/RANKL信号通路实现的.
关键词： 透骨草 生物碱 乳腺癌 骨转移 NF-KB受体激活因子配体
