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铜绿假单胞菌主动外排泵介导的多重抗生素耐药性
铜绿假单胞菌作为一种机会致病菌,对多种临床常用抗生素呈现明显的固有与获得性耐药,这种多重耐药性的形成机制在于该菌具有的多种能量依赖性的药物主动外排泵和低通透性外膜屏障协同作用所致.近10年对铜绿假单胞菌药物外排泵的研究已经颇为深入,本文对有关进展予以讨论.在铜绿假单胞菌已报道了6种属于"耐药-生节-分裂(RND)"类的药物外排泵系统,它们可在天然野生株表达或者由于基因突变而诱导表达,从而介导了对β-内酰胺类(包括β-内酰胺酶抑制剂)、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类及四环素类等的耐药性.这些外排泵中尤其以MexAB-OprM系统的作用底物范围广,在耐药性形成中起主要作用.RND类外排泵系统也普遍存在于其它革兰氏阴性细菌.各外排泵通常由内膜转运体蛋白、内膜融合蛋白及外膜通道蛋白一起形成功能性转运复合体将药物排至胞外.药物外排泵常影响对灭活酶较稳定的抗菌药物.一些新抗菌药物如Linezolid(Oxazolidinoes类)、Telithromycin(Ketolides类)及Tigecycline(Glycyclines类)也是MexAB-OprM等RND类外排泵的作用底物,故这些药物抗革兰氏阳性细菌的活性较强.铜绿假单胞菌外排泵表达的调控机制多是在转录水平上受局部阻遏物或激活物的作用.这些局部调节子的基因突变能导致外排泵活性增强,并常见于应用抗生素或其它抗菌消毒制剂后从临床分离的或实验室筛选的多重耐药铜绿假单胞菌.这些耐药菌的形成再次说明合理限制抗菌药物应用的必要性.外排泵系统还与其它耐药机制如细菌的药物作用靶位改变或产生药物灭活酶等一起发挥明显的协同作用,使细菌的耐药程度进一步地增高.现已研制了针对铜绿假单胞菌等细菌的外排泵抑制剂.应用外排泵抑制剂可阻断药物外排泵这一耐药机制,以维护或提高抗菌药物的抗菌活性,如外排泵抑制剂在体外和动物感染模型均被证实明显增强了氟喹诺酮类对铜绿假单胞菌敏感株和耐药株的抗菌活性,并降低了耐药菌的发生率.外排泵抑制剂尚处于临床前的基础实验研制阶段.
