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四氢小檗红碱及其前药的比格犬药代动力学研究
目的 建立同时定量检测比格犬全血中抗焦虑新药四氢小檗红碱(THB)及其前药9-乙酰四氢小檗红碱硫酸盐(ATHBS)的LC-MS/MS方法,并研究四氢小檗红碱在比格犬体内的药代动力学及生物利用度.方法 建立检测全血中THB和ATHBS的LC-MS/MS方法,进行专属性、线性、回收率、稳定性、精密度和准确度等方法学验证.比格犬单次口服和静脉注射3 mg·kg-1 ATHBS后考察了前药与活性代谢产物THB的血药浓度-时间变化,应用WinNonlin软件得到药代动力学参数和口服生物利用度.结果 ATHBS和THB在2～2000 μg·L-1的浓度范围内呈良好的线性(r＞0.9985),定量下限均为2 μg·L-1.THB和ATHBS的回收率分别大于78.74%和75.52%,日内和日间精密度(RSD)均在10.79%之内,准确度(RE)在-10.3%～3.92%的范围内.比格犬单次静注和口服ATHBS后,前药均能快速转化成为活性产物,血中浓度在60min降至检测限之下.静注组THB在2 min达峰,Cmax为(605.99±102.88)μg·L-1,消除半衰期T12为(7.03±1.77)h,AUC(0-t)为(718.64±143.01)h·μg·L-1.口服组THB在15 min达到(77.71±26.60)μg·L-1的峰值,药-时曲线在6 h出现第2个小峰,T12为(5.89±3.95)h,AUC(0-t)为(179.62±91.64)h·μg·L-1,口服生物利用度为26.2%.结论 建立的LC-MS/MS定量方法快速、简便、灵敏,可用于同时研究前药和THB的药代动力学.比格犬口服或静注ATHBS后,前药在体内可快速转化成为活性产物,THB达峰迅速,血药浓度消除较快,口服生物利用度较好.
